Төлбөртэй төстэй рецептор болон хавдар үүсэхийг хуулбарлах. Төлбөртэй төстэй рецепторууд Төлбөртэй төстэй рецепторуудын нээлт

Өмнө дурьдсан Toll рецепторуудыг 1980-аад оны сүүлээр огт өөр, дархлаагүй нөхцөлд илрүүлсэн.

Энэ гэр бүлийн анхны уургийг C. Ntisslcin-Volhard-ийн лабораторид үр хөврөлийн dorsoventral бүрэлдэхүүн хэсгийн зохицуулалтад оролцдог генийн мутацийг илрүүлэх скрининг хийх явцад тодорхойлсон (10). Бүтээгдэхүүн нь ижил дохионы замд хамаарах хэд хэдэн генийг олж илрүүлсэн бөгөөд мутацийн нэг нь Дрозофила авгалдай нь тодорхой хэвлийн болон арын талгүй, үр хөврөл бүхэлдээ зөвхөн нуруунаас бүрддэг байв. Энэхүү мутантыг ер бусын фенотипийн улмаас германаар "гайхалтай, ер бусын" гэсэн утгатай "Толл" гэж нэрлэсэн. Генетикчдийн уламжлал ёсоор ген нь ижил нэртэй болсон. Сонирхолтой нь, Дрозофилагийн үр хөврөлийн эхэн үеийн хөгжилд оролцдог генетикийн ихэнх замуудыг нээсэн олон бүтээлийн хувьд (Толлыг оруулаад) 1995 онд Нобелийн шагналыг энэ генийн үүргийг нээхийн өмнөхөн олгосон нь сонирхолтой юм. төрөлхийн дархлаанд. Толл бол шинжлэх ухааны түүхэн дэх хамгийн "Нобель" ген байж магадгүй юм.

Тиймээс Толл ген нь гурван домайнаас бүрдэх уургийг кодлодог бөгөөд тэдгээрийн нэг нь трансмембран юм. Эсийн гаднах домайн нь лейцинээр баялаг бүсүүд (LRRs) гэж нэрлэгддэг хадгалагдсан лейцинүүдийн хооронд 30 орчим тогтмол зайтай давталтуудыг агуулдаг бөгөөд тэдгээр нь янз бүрийн организмын дархлааны хариу урвалтай холбоотой олон уурагт байдаг. Эс доторх домэйны үйл ажиллагаа эхэндээ тодорхойгүй байсан ч аажмаар NFkB-ийн ялааны төрөл төрөгсөд болох транскрипцийн хүчин зүйлсийг идэвхжүүлэх дохио болох нь тодорхой болсон. Хүн болон хулгана хоёуланд нь NFkB нь үрэвслийн болон дархлааны хариу урвалд оролцдог олон генийг өдөөхөд оролцдог маш чухал транскрипцийн хүчин зүйлүүдийн гэр бүл юм. Өмнө дурьдсанчлан ялааны хамгаалалтын хариу урвалын гол бүрэлдэхүүн хэсэг нь бактери, мөөгөнцрийн эсийн хананд холбогдож, тэдгээрийг устгадаг нянгийн эсрэг пептидийг өдөөх явдал юм. Эдгээр нянгийн эсрэг пептидийг кодлодог генийг 1990-ээд оны эхээр хувилах үед тэдгээрийн дэмжигчид нь NFKB-тай холбогдох хэсгүүдэд тохирох ДНХ-ийн дарааллыг агуулж байгааг олж мэдсэн. Энэ нь Төлбөрийн дохиоллын замаар хамгаалалтын дархлааны хариу урвалын үед өдөөгдсөн генүүд нь NFkB-ээр транскрипцээр зохицуулагддаг болохыг харуулж байна. Эдгээр хамгаалалтын пептидүүдийг Толлийн мутант ялаанаас гаргаж авах эсэх (анхны Толл мутаци нь үхлийн аюултай байсан тул тохиромжгүй байсан!), хэрэв тэдгээр нь нян, мөөгөнцөрт өртсөн бол юу болохыг шалгах л үлдлээ. Танилцуулгад дурдсанчлан энэхүү “Нобелийн” туршилтыг Б.Лемайтр Страсбург дахь Ж.Хоффманы лабораторид хийжээ. Мутант ялаа мөөгөнцрийн халдварын хариуд хурдан үхсэн нь халдварын хариуд хурдан үүсдэг мөөгөнцрийн эсрэг пептидүүд тэдгээрт нийлэгждэггүй байсантай холбоотой юм. Сонирхолтой нь эдгээр ялааны зарим бактерийн эмгэг төрүүлэгчид үзүүлэх хариу урвал нь бүрэн хэвийн байсан нь мутаци нь төрөлхийн дархлааны хариу урвалын зөвхөн нэг салбарыг тасалдуулж байсныг харуулж байна.

Өмнө дурьдсанчлан, богино хугацааны дараа Толлтой төстэй рецепторуудыг хөхтөн амьтдад - хүн, хулганад хувилсан. Тэдгээрийг TLRs - Toll-like Receptors (эсвэл Toll-like Receptors) гэж нэрлэдэг. Хөхтөн амьтдад ийм рецептор 10-12 байдгийг хожим олж мэдсэн бөгөөд үйл ажиллагааны рецепторуудын тоо төрөл зүйлд харилцан адилгүй байгаа нь сүүлийн үеийн хувьслын өөрчлөлтийг харуулж байна.

Хулгана болон хүний ​​TLR нь NFkB-ийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг дохионы замыг өдөөдөг бөгөөд энэ нь үрэвслийг үүсгэдэг цитокинуудын генүүд болон костимуляци гэж нэрлэгддэг молекулуудыг багтаасан янз бүрийн эффектор генүүдийн илэрхийлэлийг өдөөдөг.

Хэрэв та алдаа олсон бол текстийн хэсгийг тодруулж, товшино уу Ctrl+Enter.

Нууцлагдсан PRR- Эдгээр нь биеийн шингэн дэх уураг юм. Эдгээр молекулуудын "сүүл" -ийн хувьд фагоцитуудын мембран дээр тусгай рецепторууд байдаг бөгөөд энэ нь уусмалаас төрөлхийн дархлааны эсүүдэд мэдээлэл дамжуулах боломжийг олгодог. Маннантай холбодог лектинтэй холбоотой серин протеазууд 1 ба 2 (Maspl ба Masp2) нь сонгодог комплемент замын протеазууд C1r ба C1s-тэй төстэй. Гэсэн хэдий ч MBP протеазууд нь микробын лигандтай холбогдох үед идэвхждэг.

Эндоцитозын PRRsфагоцитуудын гадаргуу дээр нутагшсан. Микробын PAMP-ууд хүлээн зөвшөөрөгдсөний дараа PRR нь эмгэг төрүүлэгч бичил биетнийг шингээж, лизосом руу задлахад хүргэдэг. Боловсруулсан пептидүүд нь макрофагын гадаргуу дээрх MHC молекулуудаар Т лимфоцитуудад илэрдэг. Эндоцитик PRR нь микробын эсийн ханан дахь манноз ба фукозын үлдэгдлийг хүлээн зөвшөөрч, тэдгээрийн фагоцитозыг зуучлагч макрофаг манноз рецепторыг агуулдаг. Өөр нэг эндоцитик PRR нь макрофаг цэвэрлэгч рецептор бөгөөд полианионын лигандуудыг (давхар судалтай ДНХ, LPS, липотеихойн хүчил) таньж, бактерийн хананд холбогдож, цусны эргэлтээс бактерийг цэвэрлэхэд тусалдаг. PRR нь төрөлхийн дархлааны эффекторуудын фагоцитийн үйл ажиллагааг сайжруулж, устгасан бүх эсийн хэсгүүдийг зайлуулах боломжийг олгодог.

Дохионы PRR PAMP-ийг таньж, үрэвслийн эсрэг цитокин зэрэг дархлааны хариу урвалын төрөл бүрийн генийг илэрхийлэх дохио дамжуулах замыг идэвхжүүлдэг.Энэ ангиллын рецепторууд нь эсийн мембран дээр дуугардаг, хувьслын хувьд хадгалагдан үлдсэн, Toll-like Receptors (TLRs) гэгддэг рецепторуудыг агуулдаг. , "танихгүй хүн ирснийг мэдэгдэх."

Төлбөртэй төстэй рецепторууд (TLRs). Микробын хэв маягтай урвалд ордог анхны Toll гэр бүлийн рецепторыг Дрозофилад илрүүлсэн. Тэд үр хөврөлийн үүсэлтэнд нуруу-ховдолын туйлшрал үүсгэх үүрэгтэй гентэй бөгөөд мөөгөнцрийн эсрэг төрөлхийн дархлааг бий болгодог.

Цитоплазм домэйнуудхөхтөн амьтдын IL-1 рецептор ба TIR домэйн (Toll/IL-1 гомолог домэйн) гэж нэрлэгддэг Дрозофила Толл нь ижил төстэй бүтэцтэй бөгөөд цөмийн хүчин зүйл-κB (NF-κB) транскрипцийг идэвхжүүлдэг дохио дамжуулах замыг өдөөдөг.

Хэдийгээр өөр өөр TLR болон NOD рецепторууд нь тусгай лигандтай байдаг ч NFkB идэвхжүүлэхэд хүргэдэг рецепторын дараах дохионы замууд ижил байдаг. Дохионы цуваа нь MyD88, IRAK, TRAF6 уургийн молекулуудын адаптерийг элсүүлснээр эхэлдэг бөгөөд энэ нь IκK-ийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд энэ нь эргээд IκBa-г фосфоржуулж, 26S протеазомоор хаа сайгүй тархаж, задлахад чиглүүлдэг. Ийнхүү ялгарсан NFkB нь цөмд хүрч, ДНХ-тэй холбогдож, генийн транскрипцид хүргэдэг.
IkB - каппа В дарангуйлагч;
IkK - IkB киназа;
IL - интерлейкин; IRAK - IL-1 рецептортой холбоотой киназа;
NFkB - цөмийн хүчин зүйл каппа В;
NOD - нуклеотид холбох олигомер домэйн;
P - фосфоржилт;
TLR - төлбөртэй төстэй рецепторууд;
TNF - хавдрын үхжилийн хүчин зүйл;
TRAF6 - TNF-тэй холбоотой хүчин зүйл 6;
dsRNA - хоёр хэлхээтэй РНХ;
LPS - липополисахаридууд.

Дрозофила Толл гомологуудхөхтөн амьтдын хувьд тэдгээрийг Толл шиг рецептор гэж нэрлэдэг. Хүний хувьд TLR4 нь хамгийн түрүүнд илэрсэн хүмүүсийн нэг юм. TLRs нь янз бүрийн цитокин болон хамтран өдөөгч молекулуудын илэрхийлэлээр NF-kB дохионы замыг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь дасан зохицох дархлааны хариу урвалыг бий болгоход чухал хүчин зүйл болдог. Үүнтэй холбогдуулан TLR нь төрөлхийн дархлааны тогтолцооны рецепторын үүрэг гүйцэтгэдэг гэж үздэг. Одоогоор хүний ​​Toll-like рецепторын гэр бүлийн (TLR-TLR23) 23 орчим гишүүн мэдэгдэж байгаа боловч тэдгээр нь бүгд сайн тодорхойлогдоогүй байна. Хулганад TLR10 илрээгүй ч TLR11 илэрсэн. TLR11 генийн дутагдалтай хулганууд уропатоген халдварт өртөмтгий байдаг.

Transmembran Toll-like рецепторуудэсийн гаднах NH-төгсгөл ба эсийн доторх COOH-төгсгөөр тодорхойлогддог. TLR-ийн TIR домэйн (Toll/IL-1 гомолог домэйн) нь 200 амин хүчлээс бүрдэх ба маш сайн хадгалагдсан гурван бүс нутгийг агуулсан, Toll-like рецепторууд болон дохио дамжуулах молекулуудын харилцан үйлчлэлийг зуучилдаг.

Төлбөртэй төстэй рецепторуудхамгаалалтын эхний шугамыг хангадаг эсүүд дээр илэрхийлэгддэг - нейтрофил, макрофаг, DCs, салст эд эсийн эндотелийн болон эпителийн эсүүд. Сүүлийн үед хүний ​​NK эсүүд TLR3, TLR7, TLR8 гэсэн рецепторуудыг харуулдаг болохыг харуулсан. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11 нь эсийн гадаргуу дээр байрладаг. Нуклейн хүчилтэй төстэй бүтцийг хүлээн зөвшөөрдөг TLR7, TLR8, TLR9 нь эсийн дотор байрладаг.

TLR1(ген нь 4p14 хромосом дээр байрладаг) дэлүү болон захын эсүүд дээр их хэмжээгээр илэрхийлэгддэг. TLR1 рецепторууд нь хамтран рецептороор ажилладаг гэж үздэг боловч рецепторын шууд лигандууд тодорхойлогдоогүй бөгөөд яг үйл ажиллагаа нь тодорхойгүй хэвээр байна. TLR2 рецепторуудтай нийлмэл байдлаар тэд триацилжуулсан липопротеины хариу урвалд оролцдог нь батлагдсан.

TLR2(4q 31/3-32) нь грам эерэг бактери, микобактер, мөөгөнцрийн бүтээгдэхүүнд хариу үйлдэл үзүүлэхэд гол үүрэг гүйцэтгэдэг. TLR2 (эсийн хананы пептидогликан, липопротейн ба липотеихойн хүчил)-ийн хүлээн зөвшөөрөгдсөн хэлбэрүүдийн өргөн хүрээ нь эдгээр рецепторууд бусад TLR-тэй гетеродимер үүсгэх боломжтой байдаг. TLR2 нь TLR6-тай хамт димер үүсгэдэг ба грам эерэг бактери ба микоплазмуудын пептидогликан ба диацилат липопептидийг танихад оролцдог. TLR1-ээр димержих замаар рецептор нь Borrelia burgdorferi OspA зэрэг триацилжуулсан липопротейнүүдийг таньдаг.

TLR3(4q35) нь вирусын молекулын бүтцийг хоёр хэлхээтэй РНХ-г таньдаг боловч нэг хэлхээтэй РНХ эсвэл хоёр хэлхээтэй ДНХ-ээс дохио дамжуулдаггүй. TLR3-ийн дутагдалтай хулганууд полиинозин-полицитидин (хоёр судалтай РНХ-ийн нийлэг аналог)-ийн хариу урвал багасдаг бол TLR3-ийг илэрхийлдэг эсүүд түүнд мэдрэмтгий хэвээр байна.

Бүх дунд TLR TLR4 (9q32-33) нь хамгийн их судлагдсан. Энэ нь макрофаг, нейтрофил, DCs, T-, B-лимфоцит болон бусад гадаргуу дээр бие махбодид илэрдэг. Эсрэгээр, TLR2 генийг устгасан хулганад LPS-ийн хариу урвал хадгалагдана. MD2 уураг нь TLR-ээр дамжсан танихад мөн оролцдог ба LPS таних нь хэд хэдэн бүрэлдэхүүн хэсгээс бүрдсэн цогцолбороор хийгддэг: CD14, TLR4, MD2. TLR4 ба MD2 нь холбогдож, CD14 нь LPS-ийг холбосноор цогцолборт элсдэг.

Н.М. Бережная

нэрэмжит Туршилтын эмгэг судлал, хавдар судлал, радиобиологийн хүрээлэн. R.E. Кавецки

Украины NAS, Киев, Украин

Түлхүүр үг: TLRs, төрөлхийн болон олдмол дархлаа, халдвар, үрэвсэл, хавдар үүсэх, эмчилгээний зорилтууд.

ТОЛБОР ШИГ РЕЦЕПТОР БА ОНКОГЕНЕЗ

Энэхүү тойм нь төрөлхийн болон олдмол дархлааны зохицуулалт дахь Toll-like Receptor (TLRs), тэдгээрийн лигандууд, шинж чанаруудын талаархи ерөнхий мэдээллийг өгдөг. Хүний болон амьтны янз бүрийн хавдрын эсүүдээр TLR-ийг илэрхийлэх ач холбогдол, тэдгээрийн идэвхижил нь хавдрын өсөлтөд үзүүлэх нөлөөнд гол анхаарлаа хандуулдаг. Хавдрын эсүүдээр илэрхийлэгддэг TLR-ийн идэвхжилтийн нөлөө тодорхой бус байгаа тул энэ нөлөөллийн боломжит механизмуудыг авч үздэг. Ялангуяа өдөөгч үйл ажиллагааны механизмд: үрэвслийн эсрэг цитокин болон бусад үрэвслийн эсрэг бодисуудын ялгаралтыг өдөөх, дарангуйлагч эсийн үйл ажиллагааг идэвхжүүлэх, апоптоз болон эсэргүүцэл үүсэхэд оролцох, үйл ажиллагаанд гипоксигийн үүрэг орно. TLR-ийг эмчилгээний зорилт болгон ашиглах боломжийг мөн тэдгээрийн агонист ба антагонистуудын тусламжтайгаар авч үздэг.

Одоогийн байдлаар төлбөртэй төстэй рецепторууд (Толл-	рецепторууд (NOD - нуклеотид холбох оли-
рецепторууд шиг - TLRs) идэвхтэй субьект юм	гомержуулсан домэйн). Нийтлэг гэр бүлээс -
ердийн болон төрөл бүрийн өргөн хүрээтэй судалгаа	PRR нь одоогоор хамгийн их судлагдсан TLR юм
эмгэг судлал. Сүүлийн жилүүдэд сонирхол нэмэгдэж байна	болон NLRs, учир нь тэдгээр нь төв гэж тодорхойлогддог
Хавдрын процесс дахь TLR-ийн судалгаанд зориулагдсан. Энэ	янз бүрийн дархлаа судлалын индукцийн бүрэлдэхүүн хэсэг
нь зөвхөн эдгээр рецепторуудыг оруулснаар тодорхойлогддоггүй	Хятад хариулт. Маш сонирхолтой
дархлаа хамгаалах ерөнхий механизм руу rov	хэлбэрүүдийн аль нэгэнд тэдний оролцоог нотлох баримт байдаг
та, гэхдээ бас хэд хэдэн бусад баримтууд: 1) олон хавдар	эсийн үхэл - пироптоз. Механизм асаалттай байна
эсүүд (OC) янз бүрийн зүйлийг илэрхийлэх чадвартай	рецепторын энэ хэлбэрийг эсийн үхэл болгон хувиргах
TLR; 2) TLR-ийн OK-ийн тэдгээрийн лигандын харилцан үйлчлэл	холбоотой: 1) аутофаги нэмэгдэж, энэ нь нэмэгддэг
das нь цито-ын нийлэгжилт, үйлдвэрлэл дагалддаг.	эмгэг төрүүлэгч бичил биетүүд лизосом руу орох; 2) идэвхтэй
кино; 3) TLR-ийн хооронд харилцан үйлчлэл байдаг	ийм үрэвслийн эсрэг цитокинуудыг ялгаруулах;
гипокси өдөөх хүчин зүйлүүд (гипокси	IL-1β, IL-18, IL-33 гэх мэт. Давамгайлсан дагуу
өдөөгч хүчин зүйлүүд - ЭМД); 4) заасан өгөгдөл байна	Үзэл бодлоор TLR нь хувьслын хувьд хадгалагддаг
TLR-ийн илэрхийлэл ба формацийн хоорондох холболтыг уриалж байна	гэж үздэг tive уургийн бүтэц
эсэргүүцлийг бууруулах; 5) тодорхой	төрөлхийн ба олдмол үндсэн бүрэлдэхүүн хэсэг
TLR-ийг ашиглах одоо байгаа арга барилууд	Хөхтөн амьтдын дархлааг анхдагч гэж ангилдаг
дархлаа эмчилгээний зорилтууд.	шинэ төрлийн трансмембран гликопротейн.
TLR-ийн тойм	TLR-ийн лигандууд нь олон төрлийн молекулууд байж болно.
	олон эмгэг төрүүлэгчид - эмгэг төрүүлэгчтэй холбоотой молекулууд
TLR-ийг анх Drosophila amelanogaster-д илрүүлсэн.	туйлын хэв маяг - эмгэг төрүүлэгчтэй холбоотой молекул
Энэ бол 2011 онд автоматаар хийсэн нээлт байв.	загвар (PAMP), эдгээрийг TLR-ээр хүлээн зөвшөөрдөг
ри Б.Ботлер (АНУ), Ж.Хофман (Люксембург)	бичил биетний бүтцэд соёололтыг эхлүүлнэ
болон Р.Стайнман (Канад) Нобелийн шагнал хүртжээ	байгалийн болон олдмол дархлаа. Патны дүрд -
ской шагнал. TLR-ийн биологийн гол үүрэг	өргөс нь олон янзын бүтэцтэй байж болно
Дрозофила нь халдвараас хамгаалахтай холбоотой	янз бүрийн бүлгийн бичил биетний аялал. TLR
(мөөгөнцрийн эсрэг хамгаалалт) болон үйл явцад оролцох	зөвхөн эндоген төдийгүй экзогенийг холбодог
нөхөн сэргэлт. Дараа нь TLR-уудыг тодорхойлсон	PAMPs, концентраци нь огцом нэмэгддэг -
Р.Меджитов, хөхтөн амьтдын эсүүд дээр байсан	эд гэмтсэн тохиолдолд (үрэвсэл, хавдар)
Тэд нийтлэг цитоплазмтай болохыг харуулсан	ny процесс), хоорондоо холбогдсон молекулууд үүсдэг
IL-1R (интерлейкин-1 рецептор) бүхий домэйн. Суулгасан	эд эсийн гэмтэлтэй - DAMP (гэмтэлтэй холбоотой
гэхдээ олон TLR-ийн лигандын үйл ажиллагааны хариуд	молекулын загвар); одоохондоо ийм en-
IL-1/IL-1R харилцан үйлчлэлтэй төстэй, төв	50 гаруй прегенийн лигандуудыг тодорхойлсон.
Энэ газрыг MyD88 адаптер уураг эзэлдэг.	TLR нь зөвхөн бүх эсээр илэрхийлэгддэггүй -
Өнөөдрийг хүртэл TLR нь хөхтөн амьтдаас илэрсэн.	ми дархлааны систем, гэхдээ бас олон эсүүд эсвэл
тэжээгч, түүний дотор хүн, тэр ч байтугай ургамал.	эрхтэн, эд, түүний дотор салст бүрхүүлийн хучуур эд
TLR нь рецепторын том гэр бүлд хамаардаг.	Лох, зүрхний миоцит, судасны эндотели, кера-
хэв маягийг таних хэв маяг - хэв маягийг таних	тиноцит, микроглиал эс, астроцит, мэдрэлийн эсүүд
рецептор (PRR); энэ гэр бүлд харьяалагддаг	гэх мэт. Ихэнх TLR нь дээр байрладаг
ба NLRs - NOD шиг лектинээр баялаг	эсийн гадаргуу - TLR-1, TLR-2, TLR-5, TLR-6,

TLR-10; эсийн доторх байршлын жишээнд TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9; Зарим TLR нь эсийн дотор болон эсийн гаднах байдлаар илэрхийлэгдэж болно (TLR-4, TLR-11, TLR-12,

ба TLR-13). Эсийн гаднах домэйны шинж чанарт үндэслэн TLR superfamily нь 2 дэд бүлэгт хуваагдана: Эхний бүлгийн TLR нь иммуноглобулин агуулсан домэйн, хоёр дахь нь лектинээр баялаг домэйн (LRR); Эхний бүлэгт мөн IL-1R, IL18R, ST2, SIGIRR (IL-1R-тэй төстэй рецепторуудын гэр бүлд хамаарах зохицуулалтын дарангуйлагч уураг) зэрэг рецепторууд орно.

TLR-ээр өдөөгдсөн дохио нь ихэнх тохиолдолд NF-kappaB гэр бүлийн транскрипцийн хүчин зүйлүүд болон янз бүрийн адаптерийн уургууд (MyD88, MAL, TRIF, TRAM гэх мэт) -ийг идэвхжүүлэхтэй холбоотой байдаг; заримыг нь ашиглаж болно

Тэгээд ялангуяа адаптерийн уурагтай холбоогүй механизмууд TLR-3. MyD88-аас хамааралтай дохионы замыг идэвхжүүлэхэд зарим TLR-ийн лигандыг идэвхжүүлэх чадвартай уураг киназа D1 орно. TLR-ийн лигандууд нь янз бүрийн дохионы замыг идэвхжүүлээд зогсохгүй эдгээр рецепторуудын илэрхийлэлийг зохицуулж чаддаг.

Төрөл бүрийн эрхтнүүдийн эсүүдээр TLR-ийн илэрхийлэл

Тэгээд системүүд нь гомеостазыг хадгалахад тэдний зохицуулах үүргийг өргөн хүрээнд хангадаг. Хувьслын үйл явц нь TLR-ийн энэхүү чадварыг баттай тогтоосон бөгөөд энэ нь янз бүрийн механизмын оролцоотойгоор явагддаг төрөлхийн болон олдмол дархлааны зохицуулалтын аль алинд нь тодорхой харагдаж байна. TLR-ийн оролцоотөрөлхийн дархлааҮүнд: 1) янз бүрийн нөлөөгөөр физиологийн дархлааны хариу урвалд шаардлагатай үрэвслийн эсрэг цитокинуудын ялгаралтыг эхлүүлэх, тэдгээрийн дунд янз бүрийн халдварууд гол байруудын нэгийг эзэлдэг; 2) нейтрофилийн үйл ажиллагааг зохицуулах; TLR-2 ба TLR-4 нь онцгой үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд эхнийх нь эсийг апоптозоос хамгаалж, хоёр дахь нь нейтрофилын амьд үлдэх чухал зохицуулагч болж илэрдэг (Зураг 1); 3) TLR-2, TLR-4, TLR-9 идэвхтэй оролцдог В лимфоцитын идэвхжих, ялгарах, амьдрах чадварыг хянах (В-лимфоцитын идэвхжүүлэлтийн энэ зам нь кальцийн ялгаралт, зарим киназын фосфоржилт, өсөлттэй хамт дагалддаг). эндоцитоз ба иммуноглобулины синтез

Тэгээд идэвхжүүлэх өөр зам гэж үздэгВ-лимфоцитууд); 4) гэдэсний төрөлхийн дархлааг хадгалах, энэ нь түүний салст бүрхүүлийн эпител эсүүдээр TLR-ийг илэрхийлэхтэй холбоотой; 5) ихэнх нь TLR (микроглиа, нейрон, астроцит, тархины судасны эндотелийн эсүүд) -ийг илэрхийлдэг төв мэдрэлийн тогтолцооны эсийн үйл ажиллагаанд оролцох; микроглиагийн үйл ажиллагаанд TLR-ийн ялгаатай нөлөөг нотлох баримтууд байдаг.

Үүнд TLR-ийн оролцоо чухал биш юм олж авсан дархлаа, энэ нь мөн хэд хэдэн механизмын оролцоотойгоор явагддаг: 1) CD4 ба CD8 Т лимфоцитуудыг идэвхжүүлэх; 2) янз бүрийн эсрэгтөрөгчийг таних эсийн үйл ажиллагааг өдөөх: TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9-ийг илэрхийлдэг дендрит эсүүд (Зураг 2); 3) макрофаг, шигүү мөхлөгт эсүүд, ялангуяа TLR-9-ийн оролцоотойгоор идэвхжүүлэх нь бактери, мөөгөнцрийн ДНХ вирусын генетикийн материалын нөлөөн дор онцгой тод илэрдэг; 4) зохицуулалтын эсийн өргөтгөл, үйл ажиллагаанд идэвхтэй оролцох - TLR-4, TLR-5, TLR-7, TLR-8-ийн өндөр түвшинг илэрхийлдэг T-reg (Зураг 3); 5) фибробласт, миофибробластуудын гомеостазын зохицуулалт;

Цагаан будаа. 1. Нейтрофилийн үйл ажиллагаанд TLR-ийн нөлөө

Цагаан будаа. 2. TLR-ийн илэрхийлэлийн дендрит эсийн (DC) үйл ажиллагаанд үзүүлэх нөлөө. MHC - гол гистокомпатын цогцолбор

Цагаан будаа. 3. T-reg-д TLR-ийн идэвхжүүлэлтийн нөлөөллийн өөр шинж чанар

фибробласт төст синовиоцитууд, эндотелийн болон хучуур эдийн эсүүд, ялангуяа TLR-2, TLR-4, TLR-6-ийн оролцоотойгоор; 5) хэвийн хучуур эдийн эсүүд (TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5), түүнчлэн эндотелийн эсүүдийн зохицуулалт; 6) янз бүрийн механизмыг оруулснаар олж авсан дархлааг бэхжүүлэх.

Тиймээс TLR нь төрөлхийн болон олдмол дархлааг төдийгүй янз бүрийн эсийн гомеостазыг идэвхтэй зохицуулдаг бөгөөд энэ нь иммуномодуляторууд - агонистууд ба TLR-ийн антагонистуудыг ашиглахад үндэслэсэн дархлааны эмчилгээний шинэ чиглэлийг хөгжүүлэхийг зөвтгөдөг.

TLRs: ХАЛДВАР, ҮРэвсэлт, ОНКОГЕНЕЗ

100 гаруй жилийн өмнө Р.Вирчов үрэвсэл ба хорт хавдрын хоорондын уялдаа холбоотой санааг томъёолсон. Өнөөдөр энэ нь хорт хавдрын хөгжлийн эмгэг төрүүлэгч мөн чанарыг ойлгоход чухал ач холбогдолтой бөгөөд орчин үеийн арга зүйн чадавхийн түвшинд маш олон маргаангүй нотолгоог хүлээн авч байна. Одоо "Үрэвсэлт ба хорт хавдар: Вирхов руу буцах уу?" Гэсэн асуултын хариулт нь эргэлзээгүй болсон. Энэ нь зөвхөн эерэг байж болох бөгөөд энэ нь мэдээжийн хэрэг хорт хавдрын эмгэг жамыг ойлгох ахиц дэвшил юм. Энэ нь архаг үрэвсэл, TLR-ийн илэрхийлэл, химокин, үрэвслийн эсрэг болон ангиоген цитокин, генотоксик хүчин зүйлс (исэлдэлтийн стресс молекулууд) ялгарах зэрэг цогц үйл явцыг өдөөдөг архаг халдвар юм.

Мэдэгдэж байгаагаар олон бичил биетүүд үрэвслийн хөгжилд хүргэдэг бөгөөд тэдгээрийн зарим нь өөрчлөлтийг өдөөхөд онцгой үүрэг гүйцэтгэдэг. Ийм бичил биетүүдэд юуны түрүүнд ходоод, арван хоёр нугасны салст бүрхэвчээр нэвтэрдэг Хеликобактер пилори багтдаг бөгөөд одоогоор Олон улсын хорт хавдрын судалгааны агентлаг, Европын холбоо, АНУ, ОХУ-ын эрүүл ахуйн ангилалд 1-р ангилалд багтдаг. хорт хавдар үүсгэдэг бөгөөд ходоодны хорт хавдрын олон тохиолдолтой холбоотой байдаг.

H. pylori-ийн үр нөлөөг үзүүлэх гол механизм нь TLR-ээр дамждаг. Энэ нянгийн бие даасан бүрэлдэхүүн хэсгүүд нь ходоодны хучуур эдийн эсүүдээр TLR-ийн илэрхийлэлийг ялган зохицуулдаг нь адилхан ач холбогдолтой: LPS нь TLR-4-ийн илэрхийлэл ба IL-1β, флагеллин - TLR-2, TLR-5 ялгаралтыг өдөөдөг. TNF-α. Ихэнхдээ TLR-2 ба TLR-5-ийн илэрхийлэл нэмэгддэг бөгөөд энэ нь үрэвслийн эсрэг дохиог өдөөхтэй хослуулдаг. H. pylori-ийн халдварын дэвсгэр дээр үүсдэг ходоодны хорт хавдрын үед үрэвслийн эсрэг дохио нь яг нарийн тодорхойлогддог гэсэн нотолгоо байдаг.

TLR-2. Саяхан H. pylori нь TLR-9-тэй харилцан үйлчлэлцдэг болохыг нотлох баримтууд гарч ирэв. H. pylori-ийн халдварын үр дүнд ходоодны хучуур эдийн эсийн өсөлт нэмэгдэж, ходоодны салст бүрхүүлийн давхаргад эсрэгтөрөгч агуулсан эсүүд болон Т лимфоцитууд нэвчдэг (Зураг 4). Гэдэсний олон нян бактери нь янз бүрийн колит (шархлаат колит, Кроны өвчин гэх мэт) өвчний үед түр зуурын хорт хавдрын хөгжлийг сайжруулдаг.

TO холбоотой бичил биетүүд

-тай хорт хавдар, мөн хамаарна Listeria monocytogenes. H22 элэгний карцинома эсийн шугам болон энэ хавдрын хулганы загварт хийсэн судалгаагаар L. monocytogenes бүхий OC-ийг өсгөвөрлөх нь тархалтыг нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг болохыг тогтоосон; эдгээр бичил биетнийг элэгний хорт хавдартай хулганад нэвтрүүлэх нь түүний өсөлтийг сайжруулдаг; Эдгээр процессууд нь ТС дахь митогенээр идэвхжсэн уургийн киназа ба NF-kappaB-ийг идэвхжүүлж, NO ба IL-6 нийлэгжилтийг дагалддаг бөгөөд энэ нь эцэстээ ТС-ийн тархалтад хүргэдэг. OC-тэй харьцах нь TLR-2-ээр дамждаг боловч зохиогчдын онцолсончлан TLR-4 биш (Зураг 5).

Төрөл бүрийн вирусын халдвар нь ихэвчлэн үрэвсэл үүсгэдэг бөгөөд дараа нь хорт хавдар үүсдэг. Олон төрлийн вирусын эсрэгтөрөгч

Цагаан будаа. 4. H. pylory халдвар ба ходоодны хучуур эдийн эсээр TLR-ийн илэрхийлэл

Цагаан будаа. 5. L. monocytogenes халдвар ба гэдэсний хучуур эдийн эсүүдээр TLR-ийн илэрхийлэл

TLR-ээр хүлээн зөвшөөрөгдсөн; Эдгээр вирүст голчлон элэгний С вирус, зарим аденовирус, Эпштейн-Барр вирус (EBV) орно. Жишээлбэл, элэгний хорт хавдрын хулганы загварт элэгний С вирүсийн халдвар нь TLR-4-ийн илэрхийлэл, идэвхжил, дараа нь Купфер эсүүдээр IL-1β-ийн нийлэгжилтэд хүргэдэг болохыг харуулсан. TLR-3-аар хүлээн зөвшөөрөгдсөн EBV-тэй холбоотой хавдрыг судлахдаа Буркиттын лимфома, ходоод, хамар залгиурын хорт хавдарт энэ рецепторын илрэлийг тэмдэглэсэн. Төрөл бүрийн хавдрын эсүүдтэй EBV-ийн харилцан үйлчлэл нь цитокинуудын ялгавартай ялгаралтаар тодорхойлогддог: лимфомын үед IL-10, карциномын үед инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл, IL-9 ялгардаг. TLR-ийн илэрхийллийн давтамж (TLR-2, TLR-3

болон TLR-4) Burkitt лимфома нь өдөөлтийн шинж чанар, бичил орчны шинж чанар гэх мэтээс ихээхэн хамаардаг.

Ерөнхий хэв маяг - архаг үрэвслийг хорт хавдрын өөрчлөлттэй холбох нь бусад эрхтэн, тогтолцоонд мөн тэмдэглэгдсэн байдаг. Жишээлбэл, зарим бактерийн бүрэлдэхүүн хэсэг (E. coli)

болон ДНХ-ийн вирус (HPV, HSV) CpG - TLR-9 нөлөөн дор TLR-4 болон түрүү булчирхайн хучуур эдийн эсийн өсөлт, илэрхийлэл нэмэгдсэн; Энэ хоёр тохиолдолд NF-kappaB идэвхждэг. Зохиогчид шээс бэлэгсийн тогтолцоонд байрлах эмгэг төрүүлэгчдийн эдгээр бүрэлдэхүүн хэсгүүд нь түрүү булчирхайн эпителийн хэвийн эсийн хорт өөрчлөлтөд хүргэдэг гэсэн дүгнэлтэд хүрчээ.

Хорт хавдар ба архаг үрэвслийн хоорондын уялдаа холбоог харуулсан жишээ бол уушгинд хорт хавдар үүсэх явдал юм. Уушгины архаг халдвар, ялангуяа уушгины хатгалгаа байнга өвчлөх нь хорт хавдар үүсэх таатай нөхцөл болдог нь мэдэгдэж байна. Төрөл бүрийн халдвартай өвчтөнүүдийн судалгаанд хийсэн эпидемиологийн ажиглалт ( Legionella pneumophila, Chlamydophila төрөл, Coxiella burnetiiэсвэл Mycoplasma pneumoniae) нь эдгээр халдварыг бусад хортой нөлөө (тамхи татах, цацраг туяа) хослуулан уушигны хорт хавдар үүсэх өндөр эрсдэлт хүчин зүйл гэж үзэх ёстойг харуулж байна.

Олон хавдар нь бусад бичил биетний халдвартай байдаг. Жишээлбэл, давсаг, гэдэсний хорт хавдар нь ихэвчлэн шистосомын халдвартай холбоотой байдаг (Schistosoma spp.) Энэ нь олон тооны эмнэлзүйн болон эпидемиологийн ажиглалтаар батлагдсан байдаг.

Дээрх өгөгдлөөс харахад янз бүрийн халдварт шалтгаант үрэвсэл, архаг хэлбэрт шилжих нь хэвийн эсийн хорт хавдар үүсэх таатай нөхцөл болдог. Эдгээр үйл явдлын гинжин хэлхээнд гол байр нь TLR-ийн илэрхийлэл ба тэдгээрийн лигандуудтай харьцах явдал юм.

ХАВДРЫН ЭСЭЭР TLR-ийн илэрц

Одоогийн байдлаар TLR нь янз бүрийн гарал үүсэл, нутагшуулалттай ТС-ээр илэрхийлэгддэг гэсэн баттай нотолгоог олж авсан: бүдүүн гэдэсний хорт хавдар, хөхний хорт хавдар, түрүү булчирхайн хорт хавдар, өндгөвчний хорт хавдар, улаан хоолойн хорт хавдар, ходоодны хорт хавдар, уушигны хорт хавдар, толгой ба хүзүүний хорт хавдар, меланома, нейробластома, глиобластома. гэх мэт.

Уушигны хорт хавдрын эсүүд, түүнчлэн энэ хавдрын янз бүрийн шугамын эсүүдийг судлахад тэдгээр нь эс доторх TLR-7 ба TLR-8 рецепторуудыг илэрхийлдэг болох нь тогтоогдсон. Эдгээр рецепторыг зохих лигандуудаар өдөөх нь NF-kappaB-ийг идэвхжүүлж, апоптозын эсрэг уургийн Bcl-2-ийн экспрессийг нэмэгдүүлж, ТС-ийн амьд үлдэх чадварыг нэмэгдүүлж, химо-эсэргүүцлийг бий болгодог.

Хавтгай эд эсийн дээжийг судлахдаа хамар залгиурын хавдарХүний хувьд энэ хавдрын эсүүд TLR-ийг өнгөц (TLR-2) болон эсийн дотор (TLR-3, TLR-4) илэрхийлдэг болохыг харуулсан; TLR-2 хамгийн их илэрхийлэгддэг. TLR-4-ийн илэрхийлэл нь ялгах зэрэгтэй хамааралтай бөгөөд энэ рецепторыг LPS-тэй холбох нь фосфатидилинизотол 3-киназа идэвхжиж, NF-kappaB-ийн шилжилт хөдөлгөөн, IL-ийн үйлдвэрлэл нэмэгдсэнтэй холбоотой байв. 6, IL-8, VEGF, GM-CSF . Түүнчлэн TLR4 идэвхжүүлэлт нь OC-ийг байгалийн алуурчин эсийн задралаас хамгаалдаг нь нотлогдсон. TLR-4-тэй нэгэн зэрэг илэрхийлэгдсэн TLR-9 нь хамар залгиурын хорт хавдрын эсүүдэд мөн илэрсэн. Зохиогчид хавдрын хөгжилд эдгээр рецепторуудын илэрхийлэл өөр өөр үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг онцолж байна: TLR-4-ийн илрэл нь хавдрын явц дагалддаг бол TLR-9-ийн илэрхийлэл нь янз бүрийн химийн эмчилгээний эмүүдэд мэдрэмтгий байдлыг нэмэгдүүлсэн.

Мөн эсүүд нь TLR-4-ийг илэрхийлэх чадвараараа тодорхойлогддог Хөхний хорт хавдархүн ба амьтан хоёулаа. MDA-MB-23 эсүүдтэй хийсэн туршилтууд эсийн гадаргуу дээр TLR-4 байгааг харуулсан бөгөөд эдгээр рецепторыг блоклох нь үржлийг тодорхой дарангуйлахад хүргэсэн. Хулганы MCF-7 эсүүдэд TLR 1-6, 9, 10-ын илэрхийлэл илэрсэн; TLR илэрхийлэл байхгүй 7, 8. E. coli LPS-д өртөх нь эдгээр эсүүдэд TLR-4 ба TLR-9-ийн түвшинг нэмэгдүүлж, макрофагуудын цитотоксик бодисуудын нэг болох H2O2-ийн апоптоген нөлөөнд мэдрэмтгий чанар буурсан.

Хөхний хорт хавдрын анхдагч эсүүдийн (уутанцрын хэлбэр) судалгаагаар TLR-4-ийн илэрхийлэл илэрсэн бөгөөд энэ нь өндөр түвшний β1 интегринтэй хослуулсан бөгөөд энэ нь ТС-ийн илэрхий инвазив шинж чанартай холбоотой байв; Энэ баримт нь зөвхөн хөхний хорт хавдрын энэ хэлбэрт л тохиолдсон. Амьд үлдэх, дахилтгүй хугацааг харгалзан интегрин β1 ба TLR-4 илэрхийллийн үр дүнгийн шинжилгээ

Эдгээр үзүүлэлтүүдийн хоорондын тодорхой хамаарлыг илрүүлээгүй ч зохиогчид эдгээр бүтцийг өвчний явцыг үнэлэх нэмэлт эмнэлзүйн тэмдэглэгээ болгон авч үзэх боломжтой гэж үзэж байна.

Меланома эсүүд мөн TLR-ийг илэрхийлэх чадвартай байдаг. Тодруулбал, эдгээр эсүүдэд TLR-2, TLR-3, TLR-4 илэрсэн бөгөөд тунгалгийн булчирхайн үсэрхийлсэн эсүүд дээр тоо нэмэгдэж, TLR-7, TLR-8, TLR-9-ийн илэрхийлэл илэрсэн. . В16 меланома эсэд TLR-4 идэвхжих нь INF-β-ийн үйлдвэрлэл нэмэгдэж байгаатай холбоотойгоор хавдрын сул хөгжлөөр тодорхойлогддог гэсэн нотолгоо байгаа тул меланома эсүүдээр TLR-ийн илэрхийлэлд гүйцэтгэх үүргийг өнөөг хүртэл үнэлэхэд хэцүү байна. ТС ба I төрлийн интерфероны генийн илэрхийлэлд орсон өөрчлөлтүүд.

Төрөл бүрийн TLR нь эсүүдээр илэрхийлэгддэг

улаан хоолойн хавтгай хучуур эдийн хавдар . Ялангуяа өндөр түвшний илэрхийлэл илэрсэн,нэгдүгээрт, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9 OK, хоёрдугаарт - TLR-4, TLR-9 хавдрын доторх мононуклеар эсүүд ба,гуравдугаарт - TLR-9 бичил орчны фибробласт төст эсүүд. Хүлээн авсан өгөгдөлд дүн шинжилгээ хийснээр зохиогчид илэрхийлэл өндөр байна гэсэн дүгнэлтэд хүрчээ TLR-4 лимфийн зангилааны үсэрхийлэл, хавдрын довтолгооны эрсдэлтэй холбоотой. Үүний эсрэгээр, өндөр түвшний илэрхийлэл TLR-9 стромын фибробласт төст эсүүд нь үсэрхийлэл, халдлагын эрсдэл бага байгааг харуулж байна. Судалгааны үр дүн нь улаан хоолойн хавтгай эсийн хорт хавдрын эмгэг жам дахь TLR-ийн үүрэг тодорхой бус болохыг харуулж байна.

TLR-4 нь хүний ​​өндгөвчний хорт хавдрын эсүүдээр илэрхийлэгддэг бөгөөд түүний идэвхжил нь MyD88 хувиргагч уургийн оролцоотойгоор явагддаг бөгөөд зөвхөн хавдрын өсөлтийг нэмэгдүүлээд зогсохгүй химийн эмчилгээний зарим эмэнд OC-ийн эсэргүүцлийг бий болгодог. олны анхаарлыг татдаг. TLR-4-ийг түүний лигандтай холбох нь үрэвслийн эсрэг цитокинууд болох IL-6, IL-12, TNF-α ялгаруулж, NF-kappaB идэвхждэг. Эсүүд Умайн хүзүүний хорт хавдар TLR-9-ийг идэвхтэй илэрхийлдэг. Том хэмжээний эмнэлзүйн материалын шинжилгээ нь ийм өвчтөнүүдэд TLR-9 генийн полиморфизм байгааг харуулсан; Зохиогчид умайн хүзүүний хорт хавдар үүсэх эрсдэлт хүчин зүйл гэж үздэг TLR-9-1486T/C аллелийн (rs187084) өөрчлөлтүүд илэрсэн.

TLR-4 ба TLR-9-ийн илэрхийлэл нь эсийн шинж чанар юм түрүү булчирхайн хорт хавдар, эдгээр эсийг LPS-тэй хамт өсгөвөрлөх замаар харуулсан; хамар залгиурын хорт хавдраас ялгаатай нь рецепторын аль алиных нь илрэл нь эсийн өсөлтийн мэдэгдэхүйц өсөлттэй байсан. Түрүү булчирхайн хорт хавдрын эсүүд TLR-4-ийг илэрхийлэх чадварыг бусад судлаачид баталжээ. OK гэсэн энэхүү илэрхийлэлийн ач холбогдлын талаархи асуултыг авч үзэхэд зохиогчид удамшлын өвчтэй хүмүүст ийм дүгнэлтэд хүрчээ.

энэ хавдрын хөгжилд өртөмтгий байдал, TLR-4-ийн илэрхийлэл нь хавдрын өсөлтийг нэмэгдүүлэхэд хувь нэмэр оруулдаг; Энэхүү сайжруулалтыг MyD88 адаптер уураг болон NF-kappaB-ийн идэвхжүүлэлтийн оролцоотойгоор гүйцэтгэдэг.

TLR-ийн илэрхийлэл нь хүн, амьтны мэдрэлийн эд эсийн янз бүрийн эсийн шинж чанартай байдаг. GL261 шугамын хулганы глиома эсүүдтэй хийсэн туршилтаар TLR-3-ийн илэрхийлэл өндөр, TLR-2, TLR-4-ийн түвшин мэдэгдэхүйц бага, TLR-5, TLR-7, TLR-9-ийн бага түвшин илэрсэн. Глиома эсүүд нь TLR-9-ийг илэрхийлж, энэ рецепторын лигандын үүрэг гүйцэтгэдэг молекулуудыг агуулсан байх нь чухал юм. Хүний менингиомын анхдагч өсгөвөрт TLR 1-4 (өсгөвөрт 100%), TLR-10 (90%), TLR-5, 6, 9 (80% -д) илэрсэн.

Эсийн судалгааолон миелома,

янз бүрийн бичил биетүүдээр халдварласан нь мэдэгдэж байгаа TLR-ийн ихэнхийг илэрхийлдэг болохыг тогтоосон боловч ихэнхдээ - TLR-1, TLR-7

болон TLR-9. Эдгээр эсүүдийг TLR-7 ба TLR-9 лигандуудаар өсгөвөрлөх нь миеломагийн өсөлтийг сайжруулж, IL-6-ийн идэвхтэй шүүрэл дагалддаг; Бактерийн өсөлт нь хавдрын өсөлтийг нэмэгдүүлэхэд хувь нэмэр оруулдаг гэж үздэг.

Мэдээжийн хэрэг, ТС-ээр TLR-ийг илэрхийлэх баримт олон асуултыг төрүүлдэг бөгөөд гол асуултуудын нэг нь: TLR-ийн илэрхийлэл нь хавдрын процесст хэрхэн нөлөөлдөг вэ? Холбогдох судалгааны үр дүнд дүн шинжилгээ хийхэд тулгарч буй бэрхшээлийг нэгдүгээрт, олж авсан үр дүнгийн хоёрдмол утгатай, хоёрдугаарт, TLR нь дархлааны тогтолцооны эсүүдээр илэрхийлэгдэж, улмаар төрөлхийн болон олдмол дархлааг өдөөх замаар тодорхойлогддог. Тиймээс энэ нь маш хэцүү байдаг

Тэгээд Лигандуудтай TLR-ийн харилцан үйлчлэлийн эерэг нөлөө хаана дуусч, түүний сөрөг нөлөөлөл хаана эхлэхийг хооронд нь зааглах нь үргэлж боломжгүй байдаг.

TLR OK-ийн илэрхийллийн утгыг бодитой үнэлэх нь эцсийн үр дүнг тодорхойлдог хэд хэдэн нөхцөл байдлыг харгалзан үзэх шаардлагатай. Нэгдүгээрт, TLR нь ТС болон хавдрын бичил орчны эсүүдээр илэрхийлэгдэх боломжтой гэдгийг санах нь зүйтэй: фибробласт, эндотелийн, хучуур эд, дендрит гэх мэт. Хоёрдугаарт, тодорхой рецепторт хамаарах лигандын нөлөөн дор TLR-ийн илэрхийлэл үргэлж нэмэгддэггүй. Гуравдугаарт, бие даасан эсүүд, жишээлбэл, төв мэдрэлийн системээр TLR-ийн илэрхийлэлийн түвшин өөр өөр байдаг: LPS-ийн нөлөөн дор TLR нь микроглиал эсүүд болон астроцитуудаар илэрхийлэгддэг, хамгийн өндөр түвшин нь TLR-2, мөн хамгийн бага нь TLR-1, TLR-4, TLR-5, TLR-9. Дөрөвдүгээрт, OC гетероген байдлын үүрэг тусгагдсан

Тэгээд TLR-ийн илэрхийлэл дээр. Жишээлбэл, янз бүрийн нейробластома шугамын эсүүд LPS-ийн өдөөлтөд өөрөөр хариу үйлдэл үзүүлэх. Эдгээр тохиолдолд дотоод засал байхгүй байхыг зөвлөж байна

LPS-ийг тодорхой шугамын эсүүдээр дамжуулж, TLR-4-CD14-MD2 цогцолборыг Голги аппарат руу шилжүүлдэг бөгөөд энэ нь дамжуулалтын дохиог эхлүүлэх боломжийг үгүйсгэдэг.

Тиймээс ихэнх тохиолдолд OC-ээр TLR-ийн илэрхийлэл нь тэдний тархалт, халдлагыг дэмждэг гэж бид дүгнэж болно. Боломжтой өгөгдлүүд тодорхой бус байгаа хэдий ч TLR-ийн тэдгээрийн лигандуудтай харилцан үйлчлэлийн нөлөөн дор хавдрын өсөлтийг өдөөдөг зарим механизмыг тодорхойлох боломжтой юм шиг санагдаж байна.

ХАВДРЫН ЭСҮҮД дэх TLR-ийг идэвхжүүлэх өдөөгч НӨЛӨӨЛӨЛИЙН МЕХАНИЗМ.

Үрэвслийн эсрэг цитокин болон бусад үрэвслийн эсрэг бодисыг үйлдвэрлэх. Тохиромжтой лигандын тусламжтайгаар TLR-ийг идэвхжүүлснээр янз бүрийн үрэвслийн эсрэг бодис ялгардаг нь олон хавдрын судалгаанд тэмдэглэгдсэн байдаг. Тийм ээ, илэрхийлэл TLR-4 Толгой ба хүзүүний хорт хавдрын эсүүд нь бүх тохиолдолд ТС-ийн ялгарах зэрэг, идэвхжүүлэлттэй холбоотой байдаг. TLR-4 LPS нь тэдний тархалтыг сайжруулж, IRAK-ийн илэрхийлэлийг нэмэгдүүлж, шилжүүлэн суулгахад хүргэсэн NF-kappaB бүтээгдэхүүнийг бэхжүүлсэн IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF, Энэ нь хавдрын хөгжилд хувь нэмэр оруулсан.

Бусад хавдрын эсийг (бүдүүн гэдэсний хорт хавдар, хөхний хорт хавдар, түрүү булчирхайн хорт хавдар, уушигны хорт хавдар, меланома) судалсны үр дүнд олж авсан мэдээлэл нь сонирхолтой юм: TLR-4-ийн LPS-ийн эдгээр хавдрын эсүүд дэх харилцан үйлчлэл нь хавдрыг арилгахад хувь нэмэр оруулдаг. дархлаа судлалын хяналтаас болж, Т эсийн өсөлтийг дарангуйлж, байгалийн алуурчин эсийн идэвхжил буурдаг. TLR-2, TLR-3, TLR-4-ийг LPS-ээр илэрхийлдэг меланома эсийг өдөөх үед үрэвслийн эсрэг бодисууд - IL-1, TNF-α, COX-2 ялгардаг болохыг тэмдэглэв.

Хавдрын үйл явцын янз бүрийн загваруудад (меланома, карцинома, нейробластома) OCs нь LPS-д хариу үйлдэл үзүүлж, шилжилт хөдөлгөөн, довтолгоо, үсэрхийллийг нэмэгдүүлж, эдгээр эсийн гадаргуу дээр TLR-4 мРНХ-ийн илэрхийлэл дагалддаг болохыг харуулсан. . LPS-ийн эдгээр шинж чанарууд нь энэ бактерийн бүрэлдэхүүн хэсэг нь янз бүрийн хорт хавдар үүсгэгч бодисуудтай харьцах үед кофакторын үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулж байна.

TLR-2 ба TLR-4-ийн илэрхийлэлийн үрэвслийн эсрэг үр нөлөө нь COX-2 ба PGE-2 зэрэг үрэвслийн эсрэг бодисуудыг ялгаруулж сайжруулдаг. Туршилтын ходоод, гэдэсний хорт хавдрын үед TLR-4-ийг идэвхжүүлснээр өдөөгдсөн дохио нь COX-2 ба PGE-2-ийн түвшинг ихэсгэхэд хүргэдэг - энэ процесс нь ходоод гэдэсний салст бүрхэвчийн эсийн тод үржил, апоптозын бууралт дагалддаг болохыг харуулсан. Үрэвслийн эсрэг бодисын хуримтлалыг макрофагууд бас дэмждэг.

TLR-2 ба TLR-4-ийг илэрхийлж, PGE-2-ийн идэвхтэй эх үүсвэр болох хавдрын шүүлтүүрүүд; эдгээр тохиолдолд хавдрын өсөлт ажиглагдаж байна. Үрэвслийн эсрэг цитокинуудын үйлдвэрлэл нь хавдрын өсөлтийн үе шатаас хамаардаг - эхний үе шатанд TNF-α ба CXCL14-ийн шүүрэл давамгайлж, дараагийн үе шатанд - IL-1β, IL-6, MIP-2, GM- CSF, HGF, VEGF. Зарим бактери, ялангуяа H. pylori-ийн халдвар нь цитокин (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) ялгаралтыг өдөөдөг COX-2-ийн үйлдвэрлэлийг дэмждэг. PGF-2 хувилбар

мөн COX-2 нь миофибробластуудаар дамждаг. COX-2-ийн үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлэх нь EGFR-ийн илэрхийлэлтэй хавсарч, хорт хавдрын эрсдлийг нэмэгдүүлдэг.

Эцэст нь TLR-ийн илэрхийлэл (ялангуяа TLR-4) нь OC-ийн наалдамхай шинж чанарыг өөрчилдөг бөгөөд энэ нь янз бүрийн механизмтай холбоотой байж болох юм: urokinase-plazminogen идэвхжүүлэгч системийг идэвхжүүлэх ба NF-kappaB.

Дарангуйлагч эсийн өдөөлт. TLR-ийн чухал шинж чанаруудын нэг нь зохицуулалтад оролцох чадвар юмТ-рег. Хавдрын бичил орчинд тэдгээр нь эдгээр эсийн үйл ажиллагааг өдөөж, хавдрын эсрэг хариу урвалыг дарангуйлж, дархлаа эмчилгээний үр дүнд сөрөг нөлөө үзүүлдэг; идэвхжүүлсэнтэй холбоотойТ-рег энэ дэд популяци болон бусад хүмүүсийн хоорондын тэнцвэр алдагдсан CD4+ Т лимфоцитууд . Олон үхжилтэй OC-ийн молекулууд нь лиганд болж чаддаг TLR-4 MDCS лимфоцитын дарангуйлагч дэд популяцийг өдөөдөг. Gr-1 + CD11b + F4/80 + ; Сүүлийнх нь эргээд зөвхөн идэвхжсэн апоптозыг өдөөдөгТ эсүүд. Дарангуйлагч эсийг өдөөх нь аргиназа 1-ийг их хэмжээгээр ялгаруулж дагалддаг. IL-10, NO синтаза 2, IL-12 (TLR-4 лиганд), TLR-4 блокад түүний идэвхжүүлэлтийн заасан сөрөг үр дагавраас хамгаална.

Апоптоз ба эсэргүүцэлд оролцох. TLR-ийн тэдгээрийн лигандын харилцан үйлчлэл нь апоптоз болон эффектор эсүүд болон хими эмчилгээний аль алинд нь эсэргүүцэх чадвар үүсэхэд нөлөөлдөг. Үүнтэй холбогдуулан өндгөвчний хорт хавдрын эсийг судлах ажил нь эргэлзээгүй сонирхолтой юм. Ялангуяа Т.Уайтсайд болон хамтран зохиогчдын хийсэн ажил нь өндгөвчний хэвийн хучуур эдийн эсүүд бараг илэрхийлэгддэггүй болохыг харуулсан. TLR-4; өндгөвчний хорт хавдрын эсүүд болон өөр өөр эсийн шугамд илэрхийллийн түвшин хэлбэлздэг; LPS-тэй инкубаци нь ТС-ийн тархалтыг нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг; Паклитаксел ба LPS-тэй инкубаци хийх нь ялгаралтыг сайжруулдагИЛ-8, ИЛ-6, VEGF ба хими эмчилгээнээс үүдэлтэй апоптозын эсэргүүцлийг бий болгоход хүргэдэг. Ач холбогдол багагүй

мөн LPS-ээр идэвхжсэн TLR-4-ийн чадвар нь чихний эдэд энэ рецепторын илэрхийлэл нэмэгдсэнээр цисплатины гаж нөлөөг сайжруулдаг.

лабиринт Өсөлт нэмэгдэж буй MyD88 хувиргагч уургийн оролцоотойгоор өндгөвчний хорт хавдрын эсүүд TLR-4-ийг илэрхийлэх нь ялангуяа паклитакселийн эсэргүүцлийг бий болгох хүчин зүйл бөгөөд апоптозын эсрэг молекулуудын илэрхийлэлтэй холбоотой байдаг. , мөн TLR-4-ийн түүний лигандуудтай харилцан үйлчлэл нь IL-6, TNF-α ялгардаг.

Өөр нэг рецептор болох TLR-9-ийн экспрессийн эсрэг апоптозын нөлөөг хүний ​​уушигны хорт хавдрын эсүүд болон энэ хавдрын янз бүрийн шугамын судалгаанд тэмдэглэсэн. Эцэст нь, энэхүү рецепторын илрэл нь зөвхөн хими эмчилгээ, алуурчин эсийг эсэргүүцэх чадвар үүсэхтэй холбоотой байж болохоос гадна хими эмчилгээний гаж нөлөөг ихэсгэж байгаа нь уушигны хорт хавдрын эсүүдэд TLR-4-ийг LPS-ээр идэвхжүүлж, хөгжихөөс харагдаж байна. TNF-α- ба TRAIL-ийн өдөөгдсөн апоптозын эсэргүүцэл.

TLR ба гипокси. TLR-ийн талаархи харьцангуй шинэ ойлголт бол тэдгээрийн илэрхийлэл нь транскрипцийн түвшинд гипоксийн нөлөөгөөр өөрчлөгддөг. Харамсалтай нь, холбогдох мэдээлэл нь уран зохиолд маш бага тусгагдсан хэвээр байгаа боловч хорт хавдар гэх мэт аливаа эмгэгийн үед гипоксийн нөхцөлд TLR-ийн шинж чанартай гэж үздэг зарим молекул механизмуудыг тайлбарласан болно. Нэгдүгээрт, гипоксийн нөхцөлд энэ нь батлагдсан

TLR-2 ба TLR-6 нь ЭМД-1-тэй холбогддог. Хоёрдугаарт, TLR-4-ийн LPS-ээр өдөөгдсөн идэвхжүүлэлтийн үед түүний дохионы замууд нь хүний ​​миелоид моноцит лейкемийн эсүүдэд (THP-1 шугам) үзүүлсэн шиг HIF-1α ба ASKI (апоптозын дохиог зохицуулах киназ) -тай огтлолцдог; Хоёр зам нь уураг киназын идэвхжүүлэлтээр дамждаг. Гуравдугаарт, ЭМД-1α чухал үүрэг гүйцэтгэдэг

үрэвслийн эсрэг цитокинуудын TLR-4-аас хамааралтай ялгаралтын үед. Дөрөвдүгээрт, ийм зүйл болсон

В гипоксийн нөхцөлд LPS-тэй синергетик болох аденозин нь түүний рецептор - A2AR-тай харилцан үйлчилдэг бөгөөд энэ нь хулганы макрофагуудаар VEGF-ийн илэрхийлэл нэмэгдэхэд хүргэдэг; A2AR болон синергетик шинж чанартай TLR-2, TLR-7, TLR-9, гэхдээ TLR-5 ба TLR-3 биш. Эмнэлзүйн том материал (нойр булчирхайн аденокарцинома) дээр хийсэн ажил нь онцгой анхаарал татаж байгаа бөгөөд энэ хавдартай өвчтөнүүдэд TLR-4 илрэх, HIF-1α-ийн түвшин нэмэгдэж, NF-kappaB идэвхждэг болохыг харуулсан. Зохиогчид TLR-4 ба HIF-1α нь хүний ​​нойр булчирхайн аденокарциномын өсөлтийг дэмжихэд синергетик нөлөөтэй гэж дүгнэжээ.

Эцэст нь HIF-1α нь макрофагуудад хуримтлагддаг бөгөөд энэ нь миелоид хамааралтай хүний ​​макрофагуудын амьдрах чадварыг нэмэгдүүлж, TLR-7 ба TLR-8 идэвхжүүлэлтийн нөхцөлд эдгээр эсүүдээр үрэвслийн эсрэг цитокин үйлдвэрлэхийг дэмждэг (Зураг 6).

Цагаан будаа. 6. Гипоксикийн нөхцөлд янз бүрийн эсүүдтэй TLR-ийн харилцан үйлчлэл

TLR-ийн генетикийн өөрчлөлт. Одоо олон хавдарт TLR-ийг хянадаг генийн өөрчлөлтүүд байдаг гэсэн баттай нотолгоог олж авсан бөгөөд энэ нь хавдар үүсэх эрсдэлт хүчин зүйл гэж үзэж болно. Тиймээс янз бүрийн байрлалтай ходоодны хорт хавдар, улаан хоолойн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн судалгаагаар генийн полиморфизм илэрсэн. TLR-4 халдвартай юу холбоотой байсан H. pylori . Генийн шинж чанарын харьцуулсан шинжилгээ TLR-4 ходоодны янз бүрийн хавдрын эсүүдэд энэ генийн функциональ полиморфизм нь ходоодны хорт хавдар, түүний урьдал нөхцөл байдал үүсэх эрсдэлт хүчин зүйл байж болзошгүй гэсэн дүгнэлтэд хүргэсэн; Үл хамаарах зүйл бол пилорик бүс юм. Гэдэсний хорт хавдар нь ихэвчлэн колитийн өмнө тохиолддог гэдгийг мэддэг бөгөөд ийм хавдар нь колиттой холбоотой гэж оношлогддог. Удамшлын эмгэгтэй хулганууд дээр хийсэн туршилтанд (суларсан илэрхийлэл TLR-4) гэдэсний хорт хавдрын хөгжил мэдэгдэхүйц буурдаг. Дохио саармагжуулах ажлыг ашиглан хийсэн гэж дүгнэсэн TLR-4 колиттой холбоотой хорт хавдраас хамгаалах боломжтой. Генийн кодчилолын полиморфизмтэй TLR-6 ба TLR-10, түрүү булчирхайн хорт хавдар үүсэх эрсдэлтэй холбоотой байдаг. Генийн полиморфизм TLR-9 хамар залгиурын хавдар, ходоодны хорт хавдар зэрэг хавдрын эрсдэлт хүчин зүйл байж болно.

Арьсны меланоматай өвчтөнд TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5 гэх мэт генийн судалгаанд үндэслэн TLR-4 генийн гаплотипийг (TLR-4 rs2149356) тодорхойлох боломжтой болсон. ), байгаа нь арьсны меланома үүсэх сул эрсдэлтэй холбоотой юм.

Хавдрын өсөлтийг нэмэгдүүлэхэд TLR-ийн нэлээд өргөн оролцоотой байхын зэрэгцээ зарим тохиолдолд ТС-ийн үхэл ажиглагдаж байна. Хавдрын өсөлтөд үзүүлэх энэхүү нөлөө нь янз бүрийн механизмын оролцоотойгоор явагддаг, ялангуяа апоптозын эсрэг ба үрэвслийн эсрэг үр нөлөөний илрэл юм.

Апоптозын өдөөлт.Хөхний хорт хавдрын эсүүдийн судалгаагаар TLR-3-ийн илрэл нь эдгээр эсийн апоптоз дагалддаг болохыг тогтоожээ.

адаптер молекул TRIF, болон ашиглах	бид дархлаатай. Эхний жишээ нь ажил байж болно.
dsRNA TLR-3 нь тодорхой үр дүнтэй хослуулсан	та TLR-2 агонистыг хавдрын дотогшоо тарьсан/
хавдрын өсөлт, сулралыг дарангуйлах нөлөө	TLR-6 - өвчтөнүүдэд макрофагуудын липопептид-2
INF-β. TLR-3 илэрхийлэл ба түүний ач холбогдол	хүргэдэг нойр булчирхайн хорт хавдартай
ашиглан хавдрын өсөлтийг судалсан	dilo (1-р үе шат эмнэлзүйн туршилтууд) -ийг илэрхийлсэн
төрөл бүрийн меланома эсүүд: анхдагч хавдар,	дундаж наслалт мэдэгдэхүйц нэмэгдсэн.
бие даасан шугамууд, түүнчлэн хэвийн меланоцит	Хэрэглэх явцад эерэг үр дүн гарсан
Нөхөр Анхан шатны олон шугамын эсүүд илэрсэн	CpG ODN - TLR-9 лиганд (эмнэлзүйн 1-р үе шат
хавдар, хэвийн меланоцитууд илэрдэг	химийн шинжилгээ) байнга давтагдах глиома
TLR-3-ыг илэрхийлсэн боловч энэ илэрхийллийн түвшин	бластома. Мөн орон нутгийн хэрэглээний туршлага бий
Меланома эсүүд нь түвшний зөрүүтэй өндөр байсан	neniya (intratumoral болон арьсан доорх) CpG ODN
анхдагч хавдрын бие даасан эсийн илэрхийлэл байхгүй	хулгана, харханд нейробластома илэрсэн
эсэх. Синтетик dsRNA аналогийг ашиглах	эсэн мэнд амьдрах чадвар нэмэгдсэн нь гажигтай холбоотой.
болон TLR-3 лиганд нь тодорхой проапопто-	каспазаас хамааралтай апоптозыг идэвхжүүлэх. Урьдчилан
тик үйлдэл. Түүнчлэн TLR-3 гэж тэмдэглэсэн	нэвтрүүлэх нь эерэг үр дүнтэй гэж үздэг
эсийн доторх үр дүнтэй өдөөгч юм	CpG ODN нь орон нутгийн өөрчлөлтөөс үүдэлтэй.
илэрч болох нянгийн эсрэг бодисууд	голчлон лимфоцитоор шүүх
туслах үүрэг гүйцэтгэдэг тул TLR-3 боломжтой	CD4+ CD25+ Foxp3+ лимфозын дэд популяцийн бууралт
олон үйлдэлт гэж тодорхойлж болно	citov. Тэр илэрхийлэл дээр үндэслэсэн
эмчилгээний үр нөлөөг нэмэгдүүлэх туслах бодис	TLR-3 нь үржлийг дарангуйлах, hy-
эмчилгээ.	меланома эсийн маалинган даавуу, агон
Үрэвслийг дарангуйлах. Дарангуйллын дүрслэл	TLR-3 холболтыг 2 хувилбараар: 1) хосолсон хэрэглээ
Судалгааны өгөгдөл нь үрэвслийн үндэс болж чаддаг	агонистууд I төрлийн INF-тэй хослуулсан; 2) ашиглах
Трансген хулган дахь TLR-8: энэ дахин идэвхжүүлэлт	хүлээн авах үед агонистуудыг туслах бодис болгон ашиглах
рецептор нь үрэвслийг дарангуйлдаг	Хавдрын эсрэг вакцины судалгааны хүрээлэн. Хэрэглээний үр дүн
ходоод гэдэсний замын салст бүрхэвч	агонистууд тодорхой үр дүнтэй болохыг харуулсан
ta - TLR-8-ийн сөрөг зохицуулалтын нотолгоо	байж магадгүй гэсэн дүгнэлтэд хүргэсэн
гэдэсний үрэвсэл ба түүнийг хянах үүрэг	зөвхөн иммуностимуляторын улмаас хэрэглэдэггүй
архаг үрэвслийн үед хорт хавдрын хөгжлийн ард	задрахаас гадна цитостатик ба цитотоксик
гэдэс дотор шатах.	skogo арга хэмжээ.
Тиймээс хавдрын өсөлтөд TLR-ийн нөлөө	Хоёр дахь чиглэлийг хэрэгжүүлэхэд харуулж байна
хоёрдмол утгатай (өдөөх ба дарангуйлах аль аль нь),	TLR-ууд нь эсийн эсэд өртөх үед
мөн энэ нөлөөллийн механизмууд цаашид хамаарна	дархлаа, энэ нь төрөлхийн болон бэхжүүлэх боломжтой юм
сурна. Уушигны хорт хавдрын эсийн жишээг ашиглан,	Дархлаа олж авсан нь нотлогдсон
TLR-4-ийн олон талт нөлөө илэрсэн (Зураг 7).	гэхдээ ялангуяа TLR дээр нөлөөг ашиглах үед
Дархлаа эмчилгээний зорилтууд болох TLR	Лиганд хэрэглэх үед дендрит эсүүд
	TLR-9 - олигодеоксинуклеотид нь мела-
Үүргийн талаарх ойлголтын өнөөгийн түвшин	харин миний. Өөдрөг үр дүн
Хавдрын процесс дахь TLR нь үндэс суурь болсон	хавсарсан intratumoral цацрагаар цацагдсан
Бид дархлаа эмчилгээний шинэ хандлагыг бий болгоход ашигладаг	TLR-3 ба TLR-9 агонистуудыг хослуулан хэрэглэх
rapia. Ийм аргыг хоёр хэлбэрээр хэрэгжүүлж болно	эсрэгтөрөгчөөр идэвхжсэн Т-лимфоцитуудтай
чиглэл: 1) TLR-д үзүүлэх нөлөө.	меланома gp100. Нөлөөллийн туршлага бий
OK дарж, 2) системийн эсийн TLR-д нөлөөлдөг	ба TLR-7 дендрит эсүүд дээр; үүнийг өдөөх

Цагаан будаа. 7. Хавтгай эсийн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн эсээр TLR-ийн илэрхийлэлийн ач холбогдлын хоёрдмол байдал

рецептор нь дендрит эсийн шилжилт хөдөлгөөнтэй холбоотой байдаг ба меланома антигенээр дүүрсэн ийм эсийг TLR-7 агонистуудтай хослуулан хэрэглэх нь голчлон CD8+ Т лимфоцит идэвхжсэний улмаас хавдрын эсрэг идэвхжил нэмэгдэхэд хүргэсэн.

Түүнчлэн зарим TLR-ийн лиганд болох дулааны шокын уургийг ашиглан вакцины хэрэглээг мэддэг. Янз бүрийн эпителийн хавдрын эсрэг ийм вакцины үр нөлөө нь TLR-2 ба TLR-3-ээр дамжих дохионоос хамаардаг болохыг харуулсан; Эдгээр тохиолдолд эндотелийн эсийн цэвэрлэгч рецептор SREC-1 нь хавдрын эсрэг хамгаалалтыг бий болгоход оролцдог.

Өөр нэг чиглэлийг тодорхойлсон - олон туршилтын загварт (гэдэсний хорт хавдар, хөхний аденокарцинома, остеосаркома) харуулсан TLR-ийн согогийн генетикийн инженерчлэлийн өөрчлөлт.

Тиймээс янз бүрийн TLR-ийн үйл ажиллагааг зохицуулах хангалттай боломж одоогоор байна. Ийм боломжууд нь янз бүрийн синтетик агонистууд ба TLR-ийн үйл ажиллагааны антагонистуудын нийлэгжилтийг тодорхойлсон байдаг - өнөөдөр аль хэдийн эмнэлзүйн туршилтанд хамрагдаж байгаа эмүүд нь фармакологийн салбарын шинэ чиглэлүүдийн нэг юм.

Дүгнэж хэлэхэд бид дараахь зүйлийг хэлж болно: TLR нь төрөлхийн болон олдмол дархлааны хамгийн чухал зохицуулагчид юм; TLR-ийн илэрхийлэл нь зөвхөн дархлааны тогтолцооны эсийг зохицуулахад төдийгүй бусад эрхтэн, тогтолцооны үйл ажиллагаанд чухал ач холбогдолтой; TLR нь ТС-ээр илэрхийлэгддэг бөгөөд хавдрын үйл явцын янз бүрийн үе шатанд багтаж болно; OC TLR-ийн тэдгээрийн лигандуудтай харилцан үйлчлэл нь хавдрын өсөлтийг өдөөж, дарангуйлдаг бөгөөд өдөөгч нөлөө давамгайлдаг; TLR-ууд тэдгээрийн лигандуудтай харилцан үйлчлэлийн үр дүнд хавдрын өсөлтийг өдөөх нь янз бүрийн механизмаар явагддаг; TLR-ийг дархлаа эмчилгээний зорилтот гэж үзэж болно.

АШИГЛАСАН АШИГЛАСАН АШИГЛАЛТЫН ЖАГСААЛТ

1. Xu Y, Tao X, Shen B, нар. Толл/интерлейкин-1 рецепторын домайнуудын дохио дамжуулах бүтцийн үндэс. Байгаль 2000;

408: 111–5.

2. Мижарес Л.А., Меджитов Р, Казмиерчак BI,гэх мэт. Амьсгалын замын эпителийн MyD88 нь Pseudomonas aeruginosa хулганы халдварын хяналтыг сэргээдэг. IL-1-ээс хамааралтай зам. J Immunol 2011; 186(12):7080–8.

3. Bortoluci KR, Medzhitov R. Пироптоз ба аутофагийн халдварын хяналт: TLR ба NLR-ийн үүрэг. Cell Mol Life Sci 2010.

4. Heldwein KA, Liang MD, Andresen TK,гэх мэт. TLR2 ба TLR4 нь Mycobacterium bovis BCG-ийн эсрэг дархлааны хариу урвалд тодорхой үүрэг гүйцэтгэдэг. J Leukoc Biol 2003; 74 (2): 277–86.

5. Kuhlicke J, Frick JS, Morote-Garcia JC, et al. Гипокси өдөөгддөг хүчин зүйл (HIF)-1 нь Толл шиг индукцийг зохицуулдаг гипоксийн үед TLR2 ба TLR6 рецепторууд. PloS One 2007; 2: 1364.

6. Ван Ю, Шиао Х, Аффолтер Ж, нар. Интерлейкин-1 рецептортой холбоотой киназ 2 нь липополисахаридаар дамждаг транскрипцийн дараах хяналтад чухал үүрэгтэй. J Biol Chem 2009; 284(16):10367–75.

7. Басит С, Манавалан Б, Ли Г, нар. Төлбөртэй адил рецептор модуляторууд: патентын тойм. Шинжээчдийн дүгнэлт 2011; 21 (6): 927–44.

8. Төлбөртэй адил 280(21):20620–7.

9. Palm NW, Medzhitov R. Загвар таних рецепторууд ба дасан зохицох дархлааг хянах. Immunol Rev 2009; 227(1):221–33.

10. Тухватуллин А.И., Логунов ДЮ, Щербинин Д.Н.Төлбөртэй төстэй рецепторууд ба тэдгээрийн адаптер молекулууд. Биохими 2010; 75 (9): 1224–43.

11. McGettrick AF, O'Neill LA. Төлбөртэй төстэй рецепторуудыг нутагшуулах, худалдаалах: зохицуулалтын чухал хэлбэр. Curr Opin Immunol 2010; 22 (1): 20–7.

12. Barton GM, Medzhitov R. Toll-like рецепторын дохионы замууд. Шинжлэх ухаан 2003; 300: 1524–5.

13. Динарелло CA. Өвчин дэх интерлейкин-1-ийн биологийн үндэс. Цус 1996; 87(6):2095–147.

14. Рива Ф, Бонавита Е, Барбати Е,гэх мэт. TIR8/SIGIRR нь интерлейкин-1 юм рецептор/үрэвсэл, дархлааг зохицуулах үүрэгтэй рецепторын гэр бүлийн гишүүн. Front Immunol 2012; 3: 322.

15. О'Нил ЛА. Праймер: Төлбөртэй төстэй рецепторын дохионы замууд - ревматологчид юу мэдэх ёстой вэ? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 319–27.

16. Park SM, Ko HJ, Shim DH, et al. MyD88 дохиолол нь индукцид чухал биш юмэсрэгтөрөгчийн өвөрмөц В эсийн хариу үйлдэл үзүүлдэг боловч PspA антигенийг сулруулсан салмонеллагаар амаар тарьсны дараа Streptococcus pneumoniae халдвараас хамгаалахад зайлшгүй шаардлагатай. J Immunol 2008; 181 (9): 6447–55.

17. Engel AL, Holt GE, Lu H. Tolllike рецепторын агонистуудын фармакокинетик ба дархлааны системд үзүүлэх нөлөө. Expert Rev Clin Pharmacol 2011; 4 (2): 275–89.

18. Liu Y, Chen H, Sun Y, Chen F. Toll-like вирусын эсрэг үүрэг 2009 оны шинэ H1N1 вирусын халдварын эсрэг рецептор ба цитокин. Mol Biol Rep 2012; 39 (2): 1163–1172.

19. Йонкерс НЛ, Родригес Б, Асад Р,гэх мэт. ХДХВ-ийн халдварын үед дархлааны системийн идэвхжил нь MDC-ийн TLR ligand-д хариу үйлдэл үзүүлэх чадвар буурч, гэнэн CD4 Т эсүүдийг идэвхжүүлэх чадваргүйтэй холбоотой юм. PLoS One 2011; 6(9): e23884.

20. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Toll-like рецепторууд ба тэдгээрийн гематологийн хорт хавдар дахь үүрэг. Curr Mol Med 2009; 9 (3): 324–35.

21. Хуан LY, Дюмонтелле Ж.Л., Золодз М,гэх мэт. Биологийн бүтээгдэхүүн дэх бичил биетний бохирдлыг илрүүлэх, тодорхойлоход төлбөртэй рецепторын шинжилгээг ашиглах. J Clin Microbiol 2009; 47 (11): 3427–34.

22. Машима Р, Саэки К, Ёшимура А,гэх мэт. FLN29, шинэ интерферон ба LPS-ээр өдөөгддөг сөрөг зохицуулагчийн үүрэг гүйцэтгэдэг гентөлбөртэй адил рецепторын дохиолол J Biol Chem 2005; 280 (50): 41289–97.

23. Жайн С, Чодисетти С.Б., Агревала Ж.Н.гэх мэт. CD40 дохио нь синергетик болдог TLR-2 BCR-д амрах В эсийн бие даасан идэвхжил. PloS One 2011; 6: 20651.

24. Wang Y, Lehner T. ХДХВ-ийн салст бүрхэвчийн халдварыг хянах төрөлхийн дархлааг бий болгох. Curr Opin ХДХВ-ийн ДОХ 2011; 6 (5): 398–404.

25. Мишра Б.Б., Гундра ЮМ, Тиле Ж.М.Илэрхийлэл ба тархалтТөлбөртэй төстэй рецепторууд 11-13 хулганы нейроцистицеркозын үед тархинд . J Neuroinflammation 2008; 5: 53.

26. Ханиш Их Британи, Жонсон ТВ, Кипнис Ж.Төлбөртэй адил рецепторууд: мэдрэлийн хамгаалалтын үүрэг? Trends Neurosci 2008; 31 (4): 176–82.

27. Холли ММ, Жан Ы, Лерманн Э,гэх мэт. Төлбөртэй төстэй рецептор 2 (TLR2)-TLR9 хөндлөн холбоо нь IL-12-ыг заадаг. микроглиа дахь гэр бүлийн цитокины үйлдвэрлэл. Глиа 2012; 60 21 (5): 733–41.

31. Lin Q, Li M, Fang D, et al. Ариутгасан үрэвсэлт өвчний үед Толл шиг рецепторын дохиоллын замын чухал үүрэг. Int Immunopharm 2011; 11 (10): 1422–32.

32. Pasare C, Medzhitov R. Toll-like рецепторууд: хостын эсэргүүцлийг дархлааны тэсвэр тэвчээртэй тэнцвэржүүлэх. Curr Opin Immunol 2003; 15 (6): 677–82.

33. Macedo L, Pinhal-Enfield G, Alshits V, et al. MyD88 дутагдалтай үед шархны эдгэрэлт мууддаг хулгана: MyD88-ийн аденозин A2A рецептороор шархны эдгэрэлтийг зохицуулах үүрэг. Am J Pathol 2007; 171 (6): 1774–88.

34. Креллин НК, Гарсиа РВ, Хадисфар О,гэх мэт. Хүний CD4+ Т эсүүд TLR5-ийг илэрхийлдэг ба түүний лиганд флагеллин нь CD4+CD25+ Т зохицуулалтын эсүүд дэх FOXP3-ийн дарангуйлах чадвар, илэрхийлэлийг сайжруулдаг. J Immunol 2005; 175 (12): 8051–9.

35. Sutmuller RP, Morgan ME, Netea MG,гэх мэт. Төлбөртэй адил Зохицуулалтын Т эсийн рецепторууд: дархлааны зохицуулалтыг өргөжүүлэх. Trends Immunol 2006; 27 (8): 387–93.

36. Хасан УА, Тринчиери Г, Влах Ж.Төлбөртэй адил рецепторын дохиолол нь фибробласт дахь эсийн мөчлөгийн нэвтрэлт, явцыг өдөөдөг. J Biol Chem 2005; 280 (21): 20620–7.

37. Jung YO, Cho ML, Lee SY, et al. Төлбөрийн синергетик рецептор 2 (TLR2), TLR4, TLR6 холбоосууд нь хавдрын үхжилийн хүчин зүйлийг үүсгэдэг(TNF) - альфа аяндаа үе мөчний үрэвсэл нь интерлейкины амьтны загвар(IL)-1 рецепторын антагонист дутагдалтай хулганууд. Immunol Lett 2009; 123(2):138–43.

38. Жоу М, МакФарланд-Манчини ММ, Функ ХМ, нар. Өндгөвч болон өндгөвчний хэвийн хавдар дахь рецепторын илэрхийлэл. Хорт хавдар Immunol Immunother 2009; 58 (9): 1375–85.

39. Лу Q, Darveau RP, Samaranayake LP,гэх мэт. Хүний дифференциал модуляц(бета)-дефенсинууд Porphyromonas gingivalis липополисахаридын тетраандтай хүний ​​буйлны хучуур эд дэх илэрхийлэлпента-ацилжуулсан А липидийн бүтэц. Төрөлхийн дархлаа 2009; 15 (6): 325–35.

40. Ле Мандат Шульц А, Боннард А, Барро Ф,гэх мэт. TLR-2, TLR-4, NOD2 болон pNF-kappaB-ийн илэрхийлэл үхжил үүсгэгч энтероколитын нярайн хархны загварт. PloS One 2007; 2: 1102.

41. Aoki MP, Carrera-Silva EA, Cuervo H, et al. Дархлаагүй эсүүд нь Trypanosoma cruzi халдварын төрөлхийн хариу үйлдэлд дархлааны эсүүд болон үрэвслийн зуучлагчдын хоорондын харилцан үйлчлэлд хувь нэмэр оруулдаг. J Parasitol Res 2012; 10: 13.

42. Балквилл Ф, Мантовани А. Үрэвсэл ба хорт хавдар: Вирхов руу буцах уу? Lancet 2001; 357: 539–45.

43. Ошима Х, Ошима М, Инаба К, Такето ММ.Идэвхжүүлсэн макрофагуудаар өдөөгдсөн ходоодны гиперпластик хавдар COX-2/mP-GES-1 трансген хулганууд. EMBO J 2004; 23 (7): 1669–78.

44. Кумар Пачатундиканди С, Брандт С, Мадассери Ж, Бэкерт С. Helicobacter pylori-ийн TLR-2 ба TLR-5 илэрхийлэлийг өдөөх нь cagPAI-аас хамааралтай байдаг. -ийн шүүрэлд хүргэдэг дохиолол IL-8 ба TNF-α. PloS One 2011; 6:19614.

45. Смит СМ, Моран AP, Duggan SP,гэх мэт. Tribbles 3: шинэ зохицуулагч Helicobacter pylori-ийн хариуд TLR2 зуучлагдсан дохиолол липополисахарид. J Immunol 2011; 186 (4): 2462–71.

46. Ng M.T, Van't Hof R, Hold G.L.,гэх мэт. С хувилбарын аллелийн NFkappaB-тай холбогдох чадвар нэмэгдэхтөлбөртэй төстэй рецептор 9 -1237T/C полиморфизмтэй холбоотойХеликобактер пилори үүсгэсэн ходоодны өвчин. Infect Immun 2010; 78 (3): 1345–52.

47. Fukata M, Abreu MT. Ходоод гэдэсний замын хорт хавдрын үед Толл төст рецепторуудын үүрэг. Онкоген 2008; 27 (2): 234–43.

48. Хуан Б, Жао Ж, Шен С, нар. Listeria monocytogenes нь хавдрын эсээр дамжин хавдрын өсөлтийг дэмждэгтөлбөртэй адил рецептор 2 дохиолол. Cancer Res 2007; 67 (9): 4346–52.

49. Machida K. TLRs, архи, HCV, хавдар үүсэх. Gastroenterol Res Pract 2010; 10:8.

50. Iwakiri D, Takada K. EBV-ийн халдварын эмгэг жам дахь EBERs-ийн үүрэг. Adv Cancer Res 2010; 107: 119–36.

51. Siennicka J, Trzcinska A, Czescic A, Dunal M.Төлбөртэй адил Буркитт лимфома эсүүд дээрх рецепторуудын илэрхийлэл. Med Dosw Mikrobiol 2011; 63 (4): 349–54.

52. Kundu SD, Lee C, Billips BK, et al. Төлбөртэй адил рецепторын зам: шинэ механизмхалдвараас үүдэлтэй түрүү булчирхайн хучуур эд эсийн хорт хавдар үүсэх. Түрүү булчирхай 2008; 68 (2): 223–9.

53. Литтман Эйдж, Жексон ЛА, Уайт Э,гэх мэт. Хламидыг хэмжих микроиммунофлуоресценцийн шинжилгээний лабораторийн найдвартай байдалуушгины хатгалгааны өвөрмөц иммуноглобулины А ба G эсрэгбиеийн титрүүд. Clin Diagn Lab Immunol 2004; 11 (3): 615–7.

54. Remmelts HH, Meijvis SC, Biesma DH,гэх мэт. Дексаметазон нь өвчтөнд системийн цитокины хариу урвалыг бууруулдаголон нийтийн олж авсан хатгалгаа. Clin Vaccine Immunol 2012; 19 (9): 1532–8.

55. H Salim OE, Hamid HK, Mekki SO,гэх мэт. Шистосомиазтай холбоотой бүдүүн гэдэсний хорт хавдар: учир шалтгааны холбоо. World J Surg Oncol 2010; 8: 68.

56. Shakter E, Weitzman SA. Архаг үрэвсэл, хорт хавдар. Хавдар судлал (Williston Park) 2002; 16 (2): 217–26.

57. Hasan A, Sadoh D, Palmer R, et al. Зүрхний титэм судасны өвчинтэй болон титэм судасны өвчингүй үе мөчний өвчний үед хүний ​​болон бичил биетний халуун уургийн эсрэг дархлааны хариу урвал. Clin Exp Immunol 2005; 142 (3): 585–94.

58. Щепански МЖ, Чистовска М, Зеромски Ж.гэх мэт. Toll-like-г идэвхжүүлэх Хүний хавдрын толгой ба хүзүүний хавтгай хучуур эдийн хорт хавдар дээр илэрдэг рецептор 4 нь хөгжлийг дэмжиж, хавдрыг дархлааны халдлагаас хамгаалдаг. Cancer Res 2009; 69 (7): 3105–13.

59. Yu L, Wang L, Chen S. Экзоген эсвэл эндоген Толл төст рецепторын лигандууд: аль нь хавдар үүсэх MVP вэ? Cell Mol Life Sci 2012; 69(6):935–49.

60. Ilvesaro JM, Merrell MA, Swain TM,гэх мэт. Толл шиг рецептор-9 агонистууд түрүү булчирхайн хорт хавдрыг өдөөдөг in vitro. Түрүү булчирхай 2007; 67(7):774–81.

61. Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, et al. Хүний уушигны хорт хавдрын эсүүдээр илэрхийлэгддэг TLR7 ба TLR8-ийг өдөөх нь эсийн амьд үлдэх, химийн эсэргүүцлийг өдөөдөг. J Clin Invest 2010; 120 (4): 1285–97.

62. Zeromski J, Mozer-Lisewska I, Kaczmarek M. Төлбөрийн ач холбогдол Хавдрын өсөлт, тархалт дахь рецепторуудын илэрхийлэл: товч тойм. Хорт хавдрын бичил орчин 2008; 1 (1): 37–42.

63. Yang H, Zhou H, Feng P, et al. Toll-like-ийн илэрхийлэл багассан 4-р рецептор нь хүний ​​хөхний хорт хавдрын эсийн өсөлт, үрэвслийн цитокины шүүрлийг дарангуйлдаг. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29 (1): 92.

64. Bilko D. Эсийн шугам ба хавдрын анхдагч материал дахь толл хэлбэрийн рецепторын илэрхийлэл. Наукови записки НаУКМА 2008; 80: 15–7.

65. Петрицевич Б, Врбанец Д, Жакич-Разумович Ж, нар. Toll-like-ийн илэрхийлэл хөхний хорт хавдрын рецептор 4 ба бета 1 интегрин. Мед Онкол 2012; 29 (2): 486–94.

66. Saint-Jean M, Knol AC, Nguyen JM, et al. Хүний меланома эсүүд дэх TLR илэрхийлэл. Eur J Dermatol 2011; 21 (6): 899–905.

67. Нунез Н.Г., Андреани В, Креспо МИ,гэх мэт. TLR4 идэвхжсэнээр үүсгэгдсэн IFNβ хавдрын эсүүд нь хавдрын эсрэг дархлааны хариу урвалыг сайжруулахад оролцдог. Cancer Res 2012; 72 (3): 592–603.

68. Шейхидин I, Наби Г, Хасим А, нар. TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9-ийн хэт их илэрхийлэл улаан хоолойн хавтгай эсийн хорт хавдрын үед. Дэлхийн J Gastroenterol 2011; 17 (32): 3745–51.

69. Kelly MG, Alvero AB, Chen R, et al. TLR-4 дохиолол нь өндгөвчний хорт хавдрын үед хавдрын өсөлт, паклитакселийн химийн эсэргүүцлийг дэмждэг. Cancer Res 2006; 66 (7): 3859–68.

Төрөлхийн дархлаа нь хувьслын хувьд (энэ нь бараг бүх олон эсийн организмд байдаг) болон гадны бодисыг дотоод орчинд нэвтрэн орсноос хойшхи эхний цаг, өдрүүдэд үүсдэг хариу урвалын хувьд хамгийн эртний хамгаалалтын механизм юм. дасан зохицох дархлааны хариу урвал үүсэхээс өмнө. Эмгэг төрүүлэгчдийн нэлээд хэсэг нь лимфоцитын оролцоотойгоор дархлааны хариу урвал үүсэх процессыг авчрахгүйгээр дархлааны төрөлхийн механизмаар идэвхгүй болдог. Хэрэв төрөлхийн дархлааны механизм нь бие махбодид нэвтэрч буй эмгэг төрүүлэгчдийг даван туулж чадахгүй бол лимфоцитууд "тоглоом" -д багтдаг. Үүний зэрэгцээ дасан зохицох дархлааны хариу урвал нь төрөлхийн дархлааны механизмын оролцоогүйгээр боломжгүй юм. Түүнчлэн төрөлхийн дархлаа нь апоптоз болон үхжилт эсийг арилгах, гэмтсэн эрхтнийг нөхөн сэргээхэд гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Биеийн төрөлхийн хамгаалалтын механизмд эмгэг төрүүлэгчдийн анхдагч рецепторууд, нэмэлт систем, фагоцитоз, эндоген антибиотик пептидүүд, вирусын эсрэг хамгаалах хүчин зүйлүүд - интерферонууд хамгийн чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Төрөлхийн дархлааны үйл ажиллагааг схемийн дагуу Зураг дээр үзүүлэв. 3-1.

“Харь гарагийнхан”-ыг хүлээн зөвшөөрөх хүлээн авагчид

Бичил биетүүд гадаргуу дээр байдаг молекулын нүүрс ус ба липидийн бүтцийг давтах;Энэ нь ихэнх тохиолдолд эзэн биеийн эсэд байдаггүй. Эмгэг төрүүлэгчийн гадаргуу дээрх энэхүү "загвар" -ыг таних тусгай рецепторууд - PRR (Загвар таних рецепторууд- хэв маягийг таних рецепторууд) - төрөлхийн дархлааны эсүүд бичил биетний эсийг илрүүлэх боломжийг олгодог. Байршлаас хамааран PRR-ийн уусдаг ба мембран хэлбэрийг ялгадаг.

. Эргэлтийн (уусдаг) рецепторуудэмгэг төрүүлэгчдийн хувьд - элэгээр нийлэгжсэн ийлдсийн уураг: липополисахаридууд-

Цагаан будаа. 3-1.Төрөлхийн дархлааны үйл ажиллагаа. Домог: PAMP (Эмгэг төрүүлэгчтэй холбоотой молекулын хэв маяг)- бичил биетний молекулын бүтэц, HSP (Дулааны цохилтын уураг)- дулааны цохилтын уураг, TLR (Төлбөртэй төстэй рецепторууд), NLR (NOD шиг рецепторууд), RLR (RIG шиг рецепторууд)- эсийн рецепторууд

дуудах уураг (LBP) Липополисахаридыг холбогч уураг),нэмэлт бүрэлдэхүүн хэсэг C1q ба цочмог фазын уургууд MBL ба С-реактив уураг (CRP). Биеийн шингэн дэх бичил биетний бүтээгдэхүүнийг шууд холбож, фагоцитоор шингээх боломжийг олгодог. опсонинууд (грекээс. опсонейн- амттай болгох). Үүнээс гадна тэдгээрийн зарим нь нэмэлт системийг идэвхжүүлдэг.

- SRB,Фосфорилхолиныг олон тооны бактери ба нэг эсийн мөөгөнцөрийн эсийн хананд холбож, тэдгээрийг опсонжуулж, сонгодог замын дагуу комплементийн системийг идэвхжүүлдэг.

- MBLколлектины гэр бүлд хамаардаг. Олон тооны бичил биетний эсийн гадаргуу дээр ил гарсан маннозын үлдэгдэлтэй холбоотой MBL нь комплементийг идэвхжүүлэх лектины замыг идэвхжүүлдэг.

- Уушигны гадаргуугийн идэвхтэй уургууд- SP-AТэгээд SP-D MBL-тэй ижил молекулын цуглуулгад багтдаг. Эдгээр нь уушгины эмгэг төрүүлэгч болох нэг эсийн мөөгөнцрийн опсонизацид (бичил биетний эсийн хананд эсрэгбиемүүдийг холбох) чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Pneumocystis carinii.

. Мембран рецепторууд.Эдгээр рецепторууд нь эсийн гадна ба дотоод мембраны бүтцэд байрладаг.

- TLR(Төлбөртэй төстэй рецептор- төлбөртэй төстэй рецептор; тэдгээр. Drosophila Toll рецептортой төстэй). Тэдгээрийн зарим нь эмгэг төрүүлэгч бүтээгдэхүүнийг (макрофагуудын манноз рецепторууд, дендрит болон бусад эсийн TLR) шууд холбодог, бусад нь бусад рецепторуудтай хамт ажилладаг: жишээлбэл, макрофаг дээрх CD14 молекул нь бактерийн липополисахаридын (LPS) цогцолборыг LBP, TLR-тэй холбодог. 4 нь CD14-тэй харилцан үйлчилж, харгалзах дохиог эс рүү дамжуулдаг. Хөхтөн амьтдад TLR-ийн нийт 13 өөр хувилбарыг тодорхойлсон байдаг (одоогоор хүнд ердөө 10).

. Цитоплазмын рецепторууд:

- NOD рецепторууд(NOD1 ба NOD2) нь цитозолд байрладаг бөгөөд N-терминал CARD домэйн, төв NOD домэйн (NOD -) гэсэн гурван мужаас бүрдэнэ. Нуклеотидын олигомержих домэйн- нуклеотидын олигомержих домэйн) болон C-терминал LRR домэйн. Эдгээр рецепторуудын ялгаа нь CARD домайнуудын тоо юм. NOD1 ба NOD2 рецепторууд нь бүх бактерийн эсийн хананы нэг хэсэг болох пептидогликаны ферментийн гидролизийн дараа үүссэн мурамил пептидүүдийг хүлээн зөвшөөрдөг. NOD1 нь зөвхөн Грам сөрөг бактерийн пептидогликанаас үүсдэг мезодиаминопимелийн хүчлээр төгсдөг мурамил пептидүүдийг (мезо-DAPs) хүлээн зөвшөөрдөг. NOD2 нь Грам эерэг ба грам сөрөг бактерийн пептидогликаны гидролизийн үр дүнд үүссэн төгсгөлийн D-изоглутамин эсвэл D-глутамины хүчилтэй мурамил дипептидүүдийг (мурамил дипептид ба гликозилжсэн мурамил дипептид) таньдаг. Нэмж дурдахад, NOD2 нь зөвхөн Грам эерэг бактериудад байдаг L-лизинээр төгсдөг мурамил пептидтэй холбоотой байдаг.

- RIG шиг рецепторууд(RLR, RIG шиг рецепторууд): RIG-I (Ретиной хүчилээр өдөөгддөг ген I), MDA5 (Меланома ялгавартай холбоотой антиген 5) болон LGP2 (Генетик ба физиологийн лаборатори 2).

Эдгээр генээр кодлогдсон гурван рецептор бүгд ижил төстэй химийн бүтэцтэй бөгөөд цитозолд байрладаг. RIG-I ба MDA5 рецепторууд нь вирусын РНХ-г таньдаг. LGP2 уургийн үүрэг тодорхойгүй хэвээр байна; магадгүй энэ нь геликазын үүрэг гүйцэтгэж, хоёр судалтай вирусын РНХ-тэй холбогдож, түүнийг өөрчилдөг бөгөөд энэ нь RIG-I-ээр дараа нь таних боломжийг олгодог. RIG-I нь 5-трифосфат бүхий нэг судалтай РНХ-г танихаас гадна харьцангуй богино (<2000 пар оснований) двуспиральные РНК. MDA5 различает длинные (>2000 суурь хос) хоёр хэлхээтэй РНХ. Эукариот эсийн цитоплазмд ийм бүтэц байдаггүй. RIG-I ба MDA5-ийн тодорхой вирусыг танихад оруулах хувь нэмэр нь эдгээр бичил биетүүд РНХ-ийн зохих хэлбэрийг бий болгож байгаа эсэхээс хамаарна.

ТОЛБОР ТӨЛБӨРТЭЙ РЕЦЕПТОРООС ДОХИО ГАРЧ БАЙНА

Бүх TLR нь идэвхжүүлэх дохиог цөм рүү дамжуулахын тулд ижил хэлхээг ашигладаг (Зураг 3-2). Лигандтай холбогдсоны дараа рецептор нь нэг буюу хэд хэдэн адаптеруудыг (MyD88, TIRAP, TRAM, TRIF) татдаг бөгөөд энэ нь рецептороос серин-треонин киназын каскад руу дохио дамжуулалтыг хангадаг. Сүүлийнх нь NF-kB транскрипцийн хүчин зүйлийг идэвхжүүлдэг (K-гинжин В-лимфоцитын цөмийн хүчин зүйл), AP-1 (Идэвхжүүлэгч уураг 1), IRF3, IRF5 болон IRF7 (Интерфероны зохицуулалтын хүчин зүйл),цөмд шилжиж, зорилтот генийн илэрхийлэлийг өдөөдөг.

Бүх адаптерууд нь TIR домэйн агуулсан бөгөөд TOLL-тэй төстэй рецепторуудын TIR домайнуудтай холбогддог (Толл/Интерлейкин-1 рецептор,түүнчлэн гомофил харилцан үйлчлэлээр дамжуулан IL-1) рецептор. TLR3-аас бусад бүх мэдэгдэж буй TOLL-тэй төстэй рецепторууд MyD88 адаптераар (MyD88-аас хамааралтай зам) дохио дамжуулдаг. MyD88-ийг TLR1/2/6 болон TLR4-тэй холбох нь TIRAP нэмэлт адаптераар дамждаг бөгөөд TLR5, TLR7, TLR9-ийн хувьд шаардлагагүй. MyD88 адаптер нь TLR3-аас дохио дамжуулахад оролцдоггүй; Оронд нь TRIF (MyD88-бие даасан зам) ашигладаг. TLR4 нь MyD88-аас хамааралтай ба MyD88-аас хамааралгүй дохио дамжуулах замыг хоёуланг нь ашигладаг. Гэсэн хэдий ч TLR4-ийг TRIF-тэй холбох нь нэмэлт адаптер TRAM-ээр дамждаг.

Цагаан будаа. 3-2.Төлбөртэй төстэй рецепторуудаас (TLRs) дохио өгөх замууд. Зурагт заасан TLR3, TLR7, TLR9 нь эсийн доторх эндосомын рецепторууд; TLR4 ба TLR5 нь цитоплазмын мембранд суулгагдсан мономер рецепторууд юм. Трансмембран димерүүд: TLR1-тэй TLR2 эсвэл TLR6-тай TLR2. Димерүүдийн хүлээн зөвшөөрдөг лигандын төрөл нь тэдгээрийн найрлагаас хамаарна

MyD88-аас хамааралтай зам. MyD88 адаптер нь N-терминал DD домэйноос бүрдэнэ (Үхлийн домэйн- үхлийн домэйн) болон ижил төрлийн TIR-TIR харилцан үйлчлэлээр дамжуулан рецептортой холбоотой C-терминал TIR домэйн. MyD88 нь IRAK-4 киназуудыг элсүүлдэг (Интерлейкин-1 рецептортой холбоотой киназа-4)болон IRAK-1 нь тэдгээрийн ижил төстэй DD домайнуудтай харилцан үйлчлэлцэх замаар. Энэ нь тэдний дараалсан фосфоржилт, идэвхжүүлэлт дагалддаг. Дараа нь IRAK-4 ба IRAK-1 нь рецептороос салж, TRAF6 адаптертай холбогддог бөгөөд энэ нь эргээд TAK1 киназа ба убиквитин лигазын цогцолборыг (Зураг 3-2-т харуулаагүй) нэгтгэж, TAK1 идэвхждэг. TAK1 нь хоёр бүлэг зорилтыг идэвхжүүлдэг:

. IKKα дэд хэсгүүдээс бүрдэх IκB киназа (IKK)., IKKβ ба IKKγ. Үүний үр дүнд транскрипцийн хүчин зүйл NF-kB нь түүнийг дарангуйлдаг IκB уурагаас ялгарч, эсийн цөмд шилждэг;

AP-1 бүлгийн транскрипцийн хүчин зүйлийг идэвхжүүлдэг митогенээр идэвхжсэн уургийн киназуудын (MAP kinases) каскад. AP-1-ийн найрлага нь өөр өөр бөгөөд идэвхжүүлэх дохионы төрлөөс хамаарна. Үүний үндсэн хэлбэрүүд нь c-Jun homodimers эсвэл c-Jun болон c-Fos гетеродимерууд юм.

Хоёр каскадын идэвхжлийн үр дүн нь нянгийн эсрэг хүчин зүйл ба үрэвслийн зуучлагчдын илэрхийлэл, түүний дотор хавдрын үхжилийн хүчин зүйл альфа TNFa (TNFa) нь эсэд автокрин хэлбэрээр үйлчилж, нэмэлт генийн илэрхийлэлийг өдөөдөг. Үүнээс гадна AP-1 нь апоптозын тархалт, ялгарал, зохицуулалтыг хариуцдаг генийн транскрипцийг эхлүүлдэг.

MyD88 бие даасан зам.Дохио дамжуулалт нь TRIF эсвэл TRIF:TRAM адаптераар дамждаг бөгөөд TBK1 киназын идэвхжүүлэлтэд хүргэдэг бөгөөд энэ нь эргээд IRF3 транскрипцийн хүчин зүйлийг идэвхжүүлдэг. Сүүлийнх нь MyDSS-аас хамааралтай зам дахь TNF-α шиг I төрлийн интерферонуудын илэрхийлэлийг өдөөдөг бөгөөд энэ нь эсүүдэд автокринээр нөлөөлж, нэмэлт генийн илэрхийлэлийг идэвхжүүлдэг. (интерфероны хариу урвалын ген). TLR-ийн өдөөлтөөр янз бүрийн дохиоллын замыг идэвхжүүлэх нь төрөлхийн дархлааны системийг тодорхой төрлийн халдвартай тэмцэхэд чиглүүлдэг.

Эсэргүүцлийн төрөлхийн болон дасан зохицох механизмын харьцуулсан шинж чанарыг Хүснэгтэнд үзүүлэв. 3-1.

Клонотип бус төрөлхийн дархлааны механизм ба олон төрлийн антиген рецептор бүхий клонотип лимфоцитуудын хооронд "завсрын" шинж чанартай лимфоцитуудын дэд популяци байдаг. Антигенийг холбосны дараа тэдгээр нь үрждэггүй (өөрөөр хэлбэл клональ тэлэлт үүсдэггүй), харин эффектор молекулуудын үйлдвэрлэл шууд өдөөгддөг. Хариулт нь тийм ч өвөрмөц биш бөгөөд "жинхэнэ лимфоцит"-ээс хурдан явагддаг тул дархлааны ой санамж бүрдээгүй байна. Эдгээр лимфоцитууд нь:

Хязгаарлагдмал олон янз байдлын TCR-уудыг кодлодог дахин зохион байгуулалттай генүүдтэй эпителийн доторх γδT лимфоцитууд нь дулааны цочролын уураг, хэвийн бус нуклеотид, фосфолипид, MHC-IB зэрэг лигандуудыг холбодог;

Хэвлийн болон гялтангийн хөндийн В1 лимфоцитууд нь нянгийн эсрэгтөрөгчтэй өргөн харилцан үйлчлэлтэй, хязгаарлагдмал төрөл бүрийн BCR-ийг кодлодог генүүдийг дахин зохион байгуулдаг.

БАЙГАЛИЙН АЛУУРЧИД

Лимфоцитын тусгай дэд популяци нь байгалийн алуурчин эсүүд (NK эсүүд, байгалийн алуурчин эсүүд) юм. Тэдгээр нь нийтлэг лимфоид эсээс ялгагдах ба in vitroаяндаа чадвартай, өөрөөр хэлбэл. урьдчилан дархлаажуулалт хийлгүйгээр зарим хавдрын эсүүд, түүнчлэн вирусын халдвар авсан эсүүдийг устгана. NK эсүүд нь Т ба В эсийн удамшлын тэмдэглэгээг илэрхийлдэггүй том мөхлөгт лимфоцитууд юм (CD3, CD19). Цусан дахь хэвийн алуурчин эсүүд нь бүх мононуклеар эсийн 15 орчим хувийг эзэлдэг бөгөөд эдэд элэг (дийлэнх нь), дэлүүний улаан целлюлоз, салст бүрхэвч (ялангуяа нөхөн үржихүйн эрхтэнүүд) -д байрладаг.

Ихэнх NK эсүүд цитоплазмд азурофил мөхлөгүүдийг агуулдаг бөгөөд цитотоксик уураг перфорин, гранзим, гранулизин хуримтлагддаг.

NK эсийн үндсэн үүрэг бол хорт хавдрын үр дүнд өөрчлөгдсөн, эсвэл IgG эсрэгбиемүүдээр дамжсан бичил биетний халдвартай эсийг таних, устгах, түүнчлэн IFN, TNFa, GM-CSF, IL-8 цитокинуудын нийлэгжилт юм. ИЛ-5. In vitro IL-2-тэй өсгөвөрлөхөд NK эсүүд нь өргөн хүрээний зорилтод чиглэсэн өндөр түвшний цитолитик идэвхжилийг олж авч, LAK эсүүд гэж нэрлэгддэг.

NK эсийн ерөнхий шинж чанарыг Зураг дээр үзүүлэв. 3-3. NK эсийн гол маркерууд нь CD56 ба CD16 (FcγRIII) молекулууд юм. CD16 нь IgG-ийн Fc хэсгийн рецептор юм. NK эсүүд нь NK эсийн өсөлтийн хүчин зүйл болох IL-15-ийн рецепторуудтай бөгөөд тэдгээрийн идэвхжүүлэлт, цитолитик үйл ажиллагааг сайжруулдаг цитокин IL-21 юм. Наалдамхай молекулууд нь бусад эсүүд болон эс хоорондын матрицтай холбоо тогтооход чухал үүрэг гүйцэтгэдэг: VLA-5 нь фибронектинд наалддаг; CD11a/CD18 ба CD11b/CD18 нь эндотелийн молекулууд ICAM-1 ба ICAM-2-д наалддаг; VLA-4 - эндотелийн молекул VCAM-I руу; CD31, гомофилийн харилцан үйлчлэлийн молекул нь хучуур эдээр дамжин NK эсийн диапедезийг (судасны ханаар хүрээлэн буй эдэд гарах) хариуцдаг; Хонины улаан эсийн рецептор болох CD2 нь наалддаг молекул юм

Цагаан будаа. 3-3. NK эсийн ерөнхий шинж чанар. IL15R ба IL21R нь IL-15 ба IL-21-ийн рецепторууд юм.

LFA-3 (CD58) -тай харилцан үйлчилж, бусад лимфоцитуудтай NK эсүүдийн харилцан үйлчлэлийг эхлүүлдэг. CD2-ээс гадна NK эсүүд дээр хүнБусад зарим Т-лимфоцитын маркерууд, тухайлбал CD7 ба CD8a гомодимер илэрсэн боловч тэдгээрийг NKT лимфоцитуудаас ялгах CD3 ба TCR биш юм.

Эффекторын үйл ажиллагааны хувьд NK эсүүд нь Т лимфоцитуудтай ойролцоо байдаг: тэдгээр нь CTL-тэй ижил перфорин-гранзим механизмыг ашиглан зорилтот эсийн эсрэг цитотоксик идэвхжил үзүүлдэг (Зураг 1-4 ба 6-4-ийг үз), цитокин - IFNγ-ийг үүсгэдэг. , TNF, GM-CSF, IL-5, IL-8.

Байгалийн алуурчин эсүүд болон Т лимфоцитуудын хоорондох ялгаа нь тэдгээрт TCR байхгүй бөгөөд эсрэгтөрөгчийг таньдагт оршино.

MHC өөр (бүрэн тодорхой бус) аргаар. NK эсүүд нь дархлааны санах ойн эсүүдийг үүсгэдэггүй.

NK эсүүд дээр хүн KIR гэр бүлд хамаарах рецепторууд байдаг (Алуурчин эсийн иммуноглобулинтай төстэй рецепторууд),өөрийн эсийн MHC-I молекулуудыг холбох чадвартай. Гэсэн хэдий ч эдгээр рецепторууд нь хэвийн алуурчин эсийн алуурчин үйл ажиллагааг идэвхжүүлдэггүй, харин дарангуйлдаг. Нэмж дурдахад NK эсүүд нь FcyR гэх мэт иммунорецепторуудтай бөгөөд CD8 молекулыг илэрхийлдэг.

MHC-I.

ДНХ-ийн түвшинд KIR генүүд өөрчлөгддөггүй боловч анхдагч транскриптийн түвшинд альтернатив залгаас үүсдэг бөгөөд энэ нь NK эс бүрт эдгээр рецепторуудын тодорхой олон янз байдлыг хангадаг. Ердийн алуурчин эс бүр нэгээс олон KIR хувилбарыг илэрхийлдэг.

.Х.Г. ЛюнгренТэгээд К.Карре 1990 онд тэд таамаглал дэвшүүлсэн "Өөрийгөө үгүйлэх"("өөрийгөө дутмаг"), үүний дагуу NK эсүүд MHC-I молекулуудын илэрхийлэл багассан эсвэл суларсан биеийн эсийг таньж, устгадаг. MHC-I-ийн хэвийн бус илэрхийлэл нь эсэд эмгэг процессын үед, жишээлбэл, вирусын халдвар эсвэл хавдрын доройтлын үед үүсдэг тул NK эсүүд нь өөрийн биеийн вирусын халдвартай эсвэл доройтсон эсийг устгах чадвартай байдаг. Таамаглал "Өөрийгөө үгүйлэх"Зураг дээр схемийн дагуу үзүүлэв. 3-4.

НЭМЭЛТ СИСТЕМ

Комплемент нь сийвэнгийн уураг ба эсийн мембраны хэд хэдэн уургийн систем бөгөөд 3 чухал үүргийг гүйцэтгэдэг: бичил биетний цаашдын фагоцитозыг идэвхжүүлэх, судасны үрэвслийн урвалыг эхлүүлэх, бактерийн болон бусад эсийн мембраныг цоорох. Нэмэлт бүрэлдэхүүн хэсгүүд(Хүснэгт 3-2, 3-3) нь латин цагаан толгойн C, B, D үсгээр, араб тоо (бүрэлдэхүүн хэсгийн дугаар) болон нэмэлт жижиг үсгээр тэмдэглэгдсэн байна. Сонгодог замын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг "C" латин үсэг ба араб тоогоор (C1, C2 ... C9) тэмдэглэсэн; нэмэлт дэд бүрэлдэхүүн хэсгүүд болон хуваагдлын бүтээгдэхүүний хувьд жижиг латин үсгийг харгалзах тэмдэглэгээнд (C1q, C3b гэх мэт) нэмнэ. .). Идэвхжүүлсэн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг үсгийн дээгүүр зураасаар, идэвхгүй бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг "i" үсгээр (жишээлбэл, iC3b) тэмдэглэнэ.

Цагаан будаа. 3-4.Таамаглал "Өөрийгөө үгүйлэх" (өөрийн дутагдал). Зураг дээр NK эс ба зорилтот хоорондын харилцан үйлчлэлийн гурван төрлийг харуулав. NK эсүүд дээр хоёр төрлийн таних рецептор байдаг: идэвхжүүлэгч ба дарангуйлагч. Дарангуйлагч рецепторууд нь MHC-I молекулуудыг ялгаж, идэвхжүүлэх рецепторуудын дохиог дарангуйлдаг бөгөөд энэ нь эргээд MHC-I молекулуудыг (гэхдээ дарангуйлагч рецепторуудаас бага хамааралтай) эсвэл MHC-тэй төстэй молекулуудыг илрүүлдэг: a - зорилтот эс нь идэвхжүүлэлтийг илэрхийлдэггүй. лигандууд, лизис үүсэхгүй; b - зорилтот эс нь идэвхжүүлэгч лигандуудыг илэрхийлдэг боловч MHC-I-ийг илэрхийлдэггүй. Ийм эс нь задралд ордог; в - зорилтот эсүүд нь MHC-I молекулууд болон идэвхжүүлэх лигандуудыг хоёуланг нь агуулдаг. Харилцааны үр дүн нь NK эсийн рецепторуудыг идэвхжүүлж, дарангуйлдаг дохионы тэнцвэрээс хамаарна.

. Нэмэлт идэвхжүүлэлт(Зураг 3-5). Ер нь биеийн дотоод орчин "ариутгасан" бөгөөд өөрийн эдэд эмгэгийн ялзрал үүсэхгүй бол комплемент системийн үйл ажиллагааны түвшин бага байдаг. Дотоод орчинд бичил биетний бүтээгдэхүүн гарч ирэхэд нэмэлт систем идэвхждэг. Энэ нь альтернатив, сонгодог, лектин гэсэн гурван замаар тохиолдож болно.

- Өөр идэвхжүүлэх зам.Энэ нь бичил биетний эсийн гадаргуугийн молекулуудаар шууд үүсгэгддэг [алтернатив замын хүчин зүйлсийг P (properdin), B ба D үсгээр тэмдэглэв].

Цагаан будаа. 3-5.Комплементийн системийг идэвхжүүлж, мембраны довтолгооны цогцолбор үүсэх. Тайлбарыг текст болон хүснэгтээс үзнэ үү. 3-2, 3-3. Олон улсын гэрээний дагуу идэвхжүүлсэн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн доогуур зурсан байна

◊ Комплемент системийн бүх уургийн дотроос С3 нь цусны ийлдэс дэх хамгийн элбэг байдаг - түүний хэвийн концентраци нь 1.2 мг/мл. Энэ тохиолдолд C3a ба C3b үүсэхтэй хамт С3-ийн аяндаа задралын бага боловч мэдэгдэхүйц түвшин үргэлж байдаг. C3b бүрэлдэхүүн хэсэг нь опсонин, i.e. Энэ нь бичил биетний гадаргуугийн молекулууд болон фагоцитуудын рецепторуудтай ковалент байдлаар холбогдох чадвартай. Нэмж дурдахад эсийн гадаргуу дээр "суусан" C3b нь В хүчин зүйлийг холбодог. Энэ нь эргээд ийлдэс дэх серин протеазын субстрат болох D хүчин зүйл болж, түүнийг Ba, Bb хэсгүүдэд хуваадаг. C3b ба Bb нь бичил биетний гадаргуу дээр пропердинээр тогтворжсон идэвхтэй цогцолбор үүсгэдэг (P хүчин зүйл).

◊ C3b/Bb цогцолбор нь C3 хувиргагчаар үйлчилдэг бөгөөд аяндаа үүсэхтэй харьцуулахад C3 задралын түвшинг ихээхэн нэмэгдүүлдэг. Үүнээс гадна, C3-тай холбогдсоны дараа C5-ийг C5a ба C5b хэсгүүдэд хуваана. Жижиг хэсгүүд C5a (хамгийн хүчтэй) ба C3a нь анафилатоксиныг нөхдөг, өөрөөр хэлбэл. үрэвслийн хариу урвалын зуучлагч. Эдгээр нь фагоцитуудыг үрэвслийн голомт руу шилжүүлэх нөхцлийг бүрдүүлдэг, шигүү мөхлөгт эсийн дегрануляци, гөлгөр булчингийн агшилтыг үүсгэдэг. C5a нь CR1 ба CR3 фагоцитууд дээр илэрхийлэл нэмэгдэхэд хүргэдэг.

◊ C5b-ийн тусламжтайгаар "мембран довтолгооны цогцолбор" үүсч, бичил биетний эсийн мембраны цооролт, тэдгээрийн задралыг үүсгэдэг. Эхлээд C5b/C6/C7 цогцолбор үүсч, эсийн мембранд оруулна. С8 бүрэлдэхүүн хэсгийн дэд нэгжүүдийн нэг болох C8b нь цогцолборт нэгдэж, 10-16 С9 молекулын полимержилтийг хурдасгадаг. Энэхүү полимер нь мембранд 10 нм орчим диаметртэй нурдаггүй нүх үүсгэдэг. Үүний үр дүнд эсүүд осмосын тэнцвэрийг хадгалж, задрах чадваргүй болдог.

- Сонгодог ба лектины замуудхоорондоо төстэй бөгөөд C3-ийн идэвхжүүлэлтийн өөр горимоос ялгаатай. Сонгодог ба лектин замын үндсэн С3 конвертаза нь C4b/C2a цогцолбор бөгөөд C2a нь протеазын идэвхжилтэй, C4b бичил биетний эсийн гадаргуутай ковалент байдлаар холбогддог. С2 уураг нь B хүчин зүйлтэй ижил төстэй байдаг нь тэдний генүүд нь MHC-III локусын ойролцоо байрладаг нь анхаарал татаж байна.

◊ Лектиний замаар идэвхжсэн тохиолдолд цочмог фазын уургийн нэг болох MBL нь бичил биетний эсийн гадаргуу дээрх маннозтой харилцан үйлчлэлцдэг ба MBL-тэй холбоотой серин протеаза (MASP -) манноз холбогч уурагтай холбоотой серин протеаз)С4 ба С2-ийн идэвхжүүлэлтийн задралыг катализатор.

◊ Сонгодог замын серин протеаз нь C1qr 2 s 2 цогцолборын дэд хэсгүүдийн нэг болох C1s юм. Энэ нь дор хаяж 2 C1q дэд нэгж нь эсрэгтөрөгч-эсрэгбиеийн цогцолбортой холбогдох үед идэвхждэг. Иймээс комплементийг идэвхжүүлэх сонгодог зам нь төрөлхийн болон дасан зохицох дархлааг холбодог.

. Нэмэлт бүрэлдэхүүн хэсгийн рецепторууд.Нэмэлт бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн 5 төрлийн рецептор байдаг (CR - Комплемент рецептор)биеийн янз бүрийн эсүүд дээр.

CR1 нь макрофаг, нейтрофил, эритроцитууд дээр илэрдэг. Энэ нь C3b ба C4b-ийг холбодог ба фагоцитозын бусад өдөөгч байгаа тохиолдолд (FcyR-ээр дамжуулан эсрэгтөрөгч-эсрэгбиеийн цогцолборыг холбох эсвэл идэвхжүүлсэн Т-лимфоцитын бүтээгдэхүүн IFNu-д өртөх үед) фагоцитуудад зөвшөөрөгдөх нөлөө үзүүлдэг. Эритроцитуудын CR1 нь C4b ба C3b-ээр дамжин уусдаг дархлааны цогцолборуудыг холбож, дэлүү, элэгний макрофагуудад хүргэдэг бөгөөд ингэснээр дархлааны цогцолборыг цусаар цэвэрлэх боломжийг олгодог. Энэ механизм эвдэрсэн үед дархлааны цогцолборууд тунадасждаг - гол төлөв бөөрний бөөрөнцөрийн судаснуудын суурийн мембранд (CR1 нь бөөрний бөөрөнцөрний подоцитуудад байдаг) гломерулонефрит үүсэхэд хүргэдэг.

В лимфоцитын CR2 нь C3 - C3d ба iC3b-ийн задралын бүтээгдэхүүнийг холбодог. Энэ нь В лимфоцитын эсрэгтөрөгчийн мэдрэмтгий байдлыг 10,000-100,000 дахин нэмэгдүүлдэг. Үүнтэй ижил мембран молекул - CR2 нь халдварт мононуклеозын үүсгэгч Эпштейн-Барр вирусын рецептор болгон ашигладаг.

CR3 ба CR4 нь iC3b-ийг холбодог бөгөөд энэ нь C3b-ийн идэвхтэй хэлбэрийн нэгэн адил опсонин болж үйлчилдэг. Хэрэв CR3 нь бета-глюкан зэрэг уусдаг полисахаридуудтай холбогдсон бол iC3b-ийг CR3-тэй холбох нь фагоцитозыг өдөөхөд хангалттай.

C5aR нь эсийн мембраныг нэвт шингээдэг долоон бүсээс бүрдэнэ. Энэ бүтэц нь G уурагтай (гуанин нуклеотид, түүний дотор GTP-ийг холбох чадвартай уураг) хосолсон рецепторуудын онцлог шинж юм.

. Өөрийнхөө эд эсийг хамгаалах.Биеийн өөрийн эсүүд нь комплемент системийн зохицуулалтын уураг гэж нэрлэгддэг тул идэвхтэй комплементийн хор хөнөөлтэй нөлөөллөөс хамгаалагдсан байдаг.

-C1 - дарангуйлагч(C1inh) нь C1q-ийн C1r2s2-ийн холбоог тасалдаг бөгөөд ингэснээр C1s нь C4 ба C2-ийн идэвхжүүлэлтийн задралыг хурдасгах хугацааг хязгаарладаг. Үүнээс гадна C1inh нь цусны сийвэн дэх C1-ийн аяндаа идэвхжихийг хязгаарладаг. Удамшлын гажигтай бол удамшлын ангиоэдема үүсдэг. Түүний эмгэг жам нь комплементийн тогтолцооны аяндаа идэвхжиж, анафилаксийн хэт их хуримтлал (C3a ба C5a), хаван үүсгэдэг. Өвчин нь динх эмийн орлуулах эмчилгээгээр эмчилдэг.

- C4 - холбох уураг- C4BP (С4-холбогч уураг) C4b-ийг холбож, C4b ба C2a-ийн харилцан үйлчлэлээс сэргийлдэг.

- DAF(Муурах хурдасгагч хүчин зүйл- задралыг хурдасгах хүчин зүйл, CD55) нь комплементийг идэвхжүүлэх сонгодог ба альтернатив замын конвертазыг дарангуйлж, мембраны довтолгооны цогцолбор үүсэхийг саатуулдаг.

- Х хүчин зүйл(уусдаг) нь C3b-тэй цогцолбороос В хүчин зүйлийг нүүлгэн шилжүүлдэг.

- I хүчин зүйл(сийвэнгийн протеаз) нь C3b-ийг C3dg, iC3b, C4b-ийг C4c, C4d болгон задалдаг.

- Мембран кофактор уураг MCP(мембран кофактор уураг, CD46) C3b ба C4b-ийг холбож, тэдгээрийг I хүчин зүйлд ашиглах боломжтой болгодог.

- Хамгаалах(CD59). C5b678-тай холбогдож, дараа нь С9-ийг холбох, полимержихээс сэргийлж, улмаар мембраны довтолгооны цогцолбор үүсэхийг зогсооно. Протетин эсвэл DAF-ийн удамшлын гажигтай бол пароксизмаль шөнийн гемоглобинурия үүсдэг. Ийм өвчтөнүүдэд цусны улаан эсийг идэвхжүүлсэн нэмэлтээр судсаар задрах үе үе тохиолдож, гемоглобин нь бөөрөөр ялгардаг.

ФАГОЦИТОЗ

Фагоцитоз- том молекулын цогцолбор эсвэл корпускуляр бүтцийн эсийг шингээх тусгай процесс. "Мэргэжлийн" фагоцитуудХөхтөн амьтдын хувьд хоёр төрлийн ялгаатай эсүүд байдаг - нейтрофил ба макрофагууд нь HSC-ээс ясны чөмөгт боловсорч гүйцдэг бөгөөд нийтлэг завсрын өвөг эстэй байдаг. "Фагоцитоз" гэсэн нэр томъёо нь өөрөө I.I. Мечников, фагоцитоз (нейтрофил ба макрофаг) -д оролцдог эсүүд болон фагоцитийн үйл явцын үндсэн үе шатуудыг тодорхойлсон: химотаксис, шингээлт, хоол боловсруулах.

Нейтрофилзахын цусны лейкоцитын ихээхэн хэсгийг бүрдүүлдэг - 60-70% буюу 1 литр цусанд 2.5-7.5x10 9 эс байдаг. Нейтрофилууд нь ясны чөмөгт үүсдэг бөгөөд энэ нь миелоид гематопоэзийн гол бүтээгдэхүүн юм. Тэд ясны чөмөгийг хөгжлийн эцсийн шатанд - саваа хэлбэр, эсвэл сүүлчийн шатанд - сегментчилсэн хэлбэрээр үлдээдэг. Гүйцсэн нейтрофил нь 8-10 цагийн турш эргэлдэж, эдэд ордог. Нейтрофилийн нийт наслалт

2-3 хоног. Ер нь нейтрофилууд захын эдэд судсыг орхидоггүй боловч наалдамхай молекулууд - VLA-4 (эндотелийн лиганд - VCAM-) хурдан илэрхийлэгддэг тул үрэвслийн голомт руу хамгийн түрүүнд шилжин суурьшдаг (өөрөөр хэлбэл экстравазаци хийдэг). 1) ба интегрин CD11b/CD18 (эндотелийн лиганд - ICAM-1). Онцгой маркерууд CD66a ба CD66d (хорт хавдрын эсрэгтөрөгч) тэдгээрийн гаднах мембран дээр тодорхойлогддог. Зураг 3-6-д нейтрофилуудын фагоцитоз (шилжилт, шингээлт, дегрануляци, эсийн доторх устгал, задрал, экзоцитоз ба апоптоз) дахь оролцоо, эдгээр эсүүдэд идэвхжсэний дараа тохиолддог үндсэн процессуудыг (химокинууд, цитокинууд, бичил биетний бодисууд, ялангуяа PAMPs) үзүүлэв. - дегрануляци, реактив хүчилтөрөгчийн төрлүүд үүсэх, цитокин ба химокинуудын нийлэгжилт. Нейрофилуудын апоптоз ба тэдгээрийн макрофагуудын фагоцитозыг үрэвслийн процессын чухал бүрэлдэхүүн хэсэг гэж үзэж болно, учир нь тэдгээрийг цаг тухайд нь арилгах нь тэдгээрийн фермент, янз бүрийн молекулуудыг хүрээлэн буй эс, эд эсэд хор хөнөөл учруулахаас сэргийлдэг.

Цагаан будаа. 3-6.Нейтрофил (NF) -д тэдгээрийн идэвхжүүлэлт, фагоцитозын үед тохиолддог гол процессууд

Моноцитууд ба макрофагууд.Моноцитууд нь "завсрын хэлбэр" бөгөөд цусан дахь нийт лейкоцитын 5-10% -ийг эзэлдэг. Тэдний зорилго нь эд эс дэх оршин суугч макрофаг болох явдал юм (Зураг 3-7). Макрофагууд нь лимфоид эдийн тодорхой хэсэгт байрладаг: тунгалагийн зангилаа, дэлүүний улаан, цагаан целлюлоз. Моноцитуудаас гаралтай эсүүд бараг бүх лимфоид бус эрхтнүүдэд байдаг: элэгний Купфер эсүүд, мэдрэлийн системийн микроглиа, цулцангийн макрофагууд, арьсны Лангерганс эсүүд, остеокластууд, салст бүрхэвч ба серозын хөндийн макрофагууд, завсрын эдүүд. зүрх, нойр булчирхай, бөөрний мезангиал эсүүд (зураг дээр харуулаагүй). Макрофагууд нь биеийг хөгшрөлтийн болон апоптозын эсүүдээс цэвэрлэж, халдвар, гэмтлийн дараа эдийг нөхөн сэргээх замаар гомеостазыг хадгалахад тусалдаг. Макрофагууд

Цагаан будаа. 3-7.Моноцитуудаас үүссэн эсийн гетероген байдал. Эдийн макрофаг (TMCs) ба дендрит эсүүд (DCs) нь захын цусны моноцитуудаас (MNs) үүсдэг.

салст бүрхэвч нь биеийг хамгаалахад тэргүүлэх үүрэг гүйцэтгэдэг. Энэ функцийг хэрэгжүүлэхийн тулд тэдгээр нь бичил биетнийг устгах таних рецептор, хүчилтөрөгчөөс хамааралтай ба хүчилтөрөгчөөс хараат бус механизмтай байдаг. Цулцангийн болон гэдэсний салст бүрхүүлийн макрофагууд нь биеийг халдвараас хамгаалахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Эхнийх нь опсонин багатай орчинд "ажилладаг" тул тэдгээр нь задлагч рецептор, манноз рецептор, β-глюканы өвөрмөц рецептор, Дектин-1 гэх мэт олон тооны хэв шинжийг таних рецепторуудыг илэрхийлдэг. Микробын халдварын үед Олон тооны үрэвсэлт моноцитууд нь цитокины орчноос хамааран өөр өөр эсийн удам угсаагаар ялгарах чадвартай бичил биетний нэвчилт рүү шилжин суурьшдаг.

Макрофаг мембраны рецепторууд

.CD115 (CSF-1R)- моноцит колони өдөөгч хүчин зүйлийн (M-CSF) рецептор. Мөн гранулоцит ба моноцитуудын плюрипотент урьдал эс, моноцитүүдийн унипотент прекурсорын мембран дээр байдаг.

Фагоцитозын үйл явцад оролцдог макрофаг эсийн мембран рецепторууд.

-CD14- LPS (LBP), түүнчлэн микобактерийн эсийн хананы липоарабиноманнан, грам эерэг бактерийн липотеихойн хүчилтэй холбодог сийвэнгийн уураг бүхий бактерийн LPS-ийн цогцолборуудын рецептор.

Фосфолипидын мембраны хэсгүүд болон өөрсдийн гэмтсэн, үхэж буй эсийн бусад бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн рецепторууд ("цэвэрлэгч" рецепторууд, цэвэрлэгч рецепторууд). Жишээлбэл, CD163 нь "хуучин" улаан эсийн рецептор юм.

-Маннозыг холбох рецептор(Макрофаг манноз рецептор).Энэ нь эдийн макрофагуудын мембран дээр байрладаг бөгөөд манноз агуулсан гадаргуугийн бүтцээр бактери, вирус, мөөгөнцөрийг холбодог.

- Комплементийн рецепторууд- CR3(интегрин CD11b/CD18) ба CR4(интегрин CD11c/CD18). Тэд нэмэлт тэжээлээс гадна хэд хэдэн бактерийн бүтээгдэхүүнийг холбодог: LPS, липофосфогликан. Лейшманиа,утаснаас үүссэн гемагглютинин Бордетелла,мөөгөнцрийн эсийн гадаргуугийн бүтэц Candidaболон мөөгөнцөр Гистоплазм.

- CD64- IgG-ийн Fc хэсгүүдийн рецептор - FcyRI (эхний төрлийн Fcy рецептор), макрофагуудын дархлааны цогцолборуудын фагоцитозыг баталгаажуулдаг. FcyRI-ийн янз бүрийн изотипийн иммуноглобулинуудтай холбогдох хүч нь дараах дарааллаар буурдаг: IgG3 > IgG1 > IgG4 >

IgG2.

Лимфоцитуудтай харилцан үйлчилдэг рецепторууд. Өмнө дурьдсан CD64-ийн хамт үүнд:

- цитокины рецепторууд;идэвхжүүлсэн лимфоцитоор үүсгэгддэг. IFN болон хавдрын үхжилийн хүчин зүйл (TNF) -тэй холбогдож макрофаг идэвхжүүлдэг. IL-10-ийн рецептороор дамжуулан макрофаг нь эсрэгээрээ идэвхгүй болдог;

- CD40, B7, MHC-II- лимфоцитын нэмэлт мембран молекулуудтай харилцах мембраны молекулууд, i.e. эсийн шууд харилцан үйлчлэлд зориулагдсан. Нейтрофилд ийм рецептор байдаггүй.

Фагоцитозын үр дагавар.Фагоцит нь шингэсэн объектыг мембранаараа бүрхэж, фагосом гэж нэрлэгддэг мембраны цэврүүт дотор орсны дараа дараах үйл явдлууд тохиолддог.

.Фагоцитозын материалын задрал.Энэ үйл явц нь бүх фагоцит дахь ижил биохимийн механизмын дагуу явагддаг.

- Лизосомууд- хамгийн оновчтой рН нь 4.0 орчим бүхий гидролизийн ферментийн багц (хүчил протеаз ба гидролаз) агуулсан тусгай эсийн доторх органеллууд. Эсийн дотор лизосомууд нь фагосомуудтай нийлж фаголизосом үүсгэдэг бөгөөд тэнд шингэсэн материалын задралын урвал явагддаг.

- Ферментийн системүүд. NADP-H оксидаза, супероксидын дисмутаза, NO синтаза нь фагоцитозын объектыг устгахад оролцдог органик бус исэлдүүлэгчдийн идэвхтэй хэлбэрийг үүсгэдэг: устөрөгчийн хэт исэл (H 2 O 2), супероксидын анион (O 2 -), ганц хүчилтөрөгч (1 O 2), радикал гидроксил (OH -), гипохлорид (OCl -), азотын исэл (NO). NADP-H оксидазыг идэвхжүүлснээр "хүчилтөрөгчийн тэсрэлт" гэж нэрлэгддэг (Зураг 3-8) үүсэхэд хүргэдэг. "Хүчилтөрөгчийн тэсрэлт" -ийн үндсэн бүтээгдэхүүн нь NADP-H оксидаза нь электроныг хүчилтөрөгч рүү шилжүүлэх үед үүсдэг супероксидын анион O 2 - юм. Супероксидын анион нь нян устгах үйлчилгээ багатай бөгөөд богино хугацаанд амьдардаг. Супероксид дисмутаза (SOD) ферментээр катализлагдсан урвалын үр дүнд устөрөгчийн хэт исэл нь супероксидын анионы хоёр молекулаас үүсдэг.

Цагаан будаа. 3-8.Фагоцитоор хүчилтөрөгчийн реактив төрлүүд үүсэх ("хүчилтөрөгчийн дэлбэрэлт"). Тэмдэглэл: NADPH оксидаза - NADPH-H оксидаза, NADP - NADP

хүчтэй бичил биетний нөлөө үзүүлдэг. Миелопероксидаза (MPO) -ийн дэргэд хлоридыг устөрөгчийн хэт ислээр исэлдүүлэх үед хүчтэй цитотоксик бодис үүсдэг - гипохлорт хүчил HOCl, супероксидын радикалаар исэлдэх үед - гидроксил радикал OH, гипохлоритын ионыг устөрөгчийн хэт ислээр исэлдүүлэхэд нэг хүчилтөрөгч 1 үүсдэг. O 2 үүсдэг бөгөөд энэ нь өөр нян устгах бодис үүсэх эх үүсвэр болох озон O 3 (зураг дээр харуулаагүй). Гипохлорт хүчил нь амин бүлэгтэй харилцан үйлчлэх үед

монохлорамины микробицид дериватив R-NHCl үүсдэг.

.Литик фермент ба исэлдэлтийн радикалуудыг эс хоорондын зайд ялгаруулах;Тэд мөн нян устгах нөлөөтэй боловч нэгэн зэрэг өөрсдийн эд эсэд нөлөөлдөг. Нейтрофилууд нь дээр дурдсан бодисуудаас гадна коллагеназа, катепсин G, желатиназа, эластаза, фосфолипаза А2-ийг ялгаруулж, ялгаруулдаг.

.Цитокин үүсэх ба шүүрэл.Микробын бүтээгдэхүүнээр идэвхжсэн макрофаг ба нейтрофилууд нь цитокин болон бусад биологийн идэвхит зуучлагчдыг үйлдвэрлэж, гадны бодис нэвтэрч буй газарт үрэвслийн урвалыг эхлүүлж, дасан зохицох дархлааны хариу урвалыг бий болгох боломжийг бэлддэг.

Макрофагууд нь интерлейкин (IL-1, IL-6, IL-12) үүсгэдэг; химокин IL-8; хавдрын үхжилийн хүчин зүйл a (TNFa); простагландинууд; лейкотриен В4 (LTB4); тромбоцит идэвхжүүлэх хүчин зүйл (PAF).

Нейтрофилууд нь TNFa, IL-12, химокин IL-8, LTB4 үүсгэдэг.

болон Өөх тос.

.Антиген боловсруулах ба танилцуулга- өөрсдийн MHC-II молекулууд бүхий фагоцитозын материалын задралын бүтээгдэхүүнээс эсийн дотор цогцолбор үүсэх, эдгээр цогцолборыг эсийн гадаргуу дээр Т-лимфоцитуудад үзүүлэх эсрэгтөрөгчийг илэрхийлэх. Энэ процессыг APC гүйцэтгэдэг: DC, макрофаг гэх мэт.

ЭНДОГЕН МИРКОБЫН ЭСРЭГ ПЕПТИД - БАЙГАЛИЙН АНТИБИОТИК

Антибиотик үйл ажиллагаатай пептидүүд нь ургамлаас хүн хүртэл олон эукариотуудын эсүүдэд байдаг. Эдгээр нь илүү том прекурсор уургийг боловсруулах замаар үүсдэг бөгөөд 13-80 амин хүчлийн үлдэгдэл агуулдаг. Нянгийн эсрэг пептидийн судалгаа нь одоогоор судалгааны хамгийн шинэ чиглэлүүдийн нэг юм. Антибиотик пептидийн мэдээллийн сан нь 1200 гаруй зүйлийг агуулдаг.

Антибиотик пептидүүдийн хэд хэдэн бүлэг байдаг бөгөөд тэдгээрээс дефенсин гэж нэрлэгддэг нь хүний ​​хувьд чухал байдаг - пептид агуулсан пептидүүд.

хэд хэдэн цистеиныг шахаж, тэдгээрийн хооронд 3 дисульфидын холбоо үүсдэг. α-Дефенсинууд нь нейтрофилын мөхлөгт байдаг. β-дефенсины нийлэгжилт нь салст бүрхэвчийн эдүүдийн эсүүдэд тохиолддог - амьсгалын зам, хоол боловсруулах замын хучуур эд (Зураг 3-9). I-IV төрлийн α-дефенсины үндсэн эх үүсвэр нь нейтрофил ба макрофаг, V-VI төрлийн α-дефенсин нь гэдэсний Пуннетт эсүүд; β-дефенсинууд - эндотелийн эсүүд ба кератиноцитууд. Дефенсин нь фагоцитоз ба үрэвслийн процесст чухал үүрэг гүйцэтгэдэг олон үйлдэлт бодис юм. Эхний нөлөө нь бактери, мөөгөнцөр, бүрхэгдсэн вирусыг устгах чадвар юм. Энэ нь эсийн дотор (фаголизосомд) болон эсийн гаднах хэлбэрээр явагдах боломжтой. Экзоцитозын үр дүнд үрэвслийн голомтод нэлээд их хэмжээний дефенсин хуримтлагддаг. Дефенсинууд нь IL-8-ийн нийлэгжилтийг өдөөдөг бөгөөд өөрөө химиатрактант юм. Тэдэнд олон тооны бус байдаг.

Цагаан будаа. 3-9.Дефенсин ба тэдгээрийн үрэвсэл, фагоцитозын үйл явц дахь үүрэг: a - дефенсины эх үүсвэр; б - дефенсины нөлөө. Тэмдэглэл: MN - моноцитууд

өвөрмөц нөлөө: ангиогенез, шархны эдгэрэлтийг идэвхжүүлж, апоптозыг өдөөж, үрэвслийн эцсийн үе шатанд чухал ач холбогдолтой TNF-ийн синтезийг дарангуйлдаг. Үүний зэрэгцээ дефенсин нь тогтмол гүйдлийн ялгааг өдөөдөг.

Антибиотик пептидүүд эсвэл тэдгээрийн үйл ажиллагаанд шаардлагатай кофакторуудын генетикийн согог (жишээлбэл, ионы суваг, антибиотик пептидийн идэвхжил нь ионы хүч чадалд "өндөр мэдрэмтгий" байдаг) нь халдварт хүчин зүйлтэй этиологийн архаг эмгэгийн явцтай холбоотой байж магадгүй юм. Жишээлбэл, өнөөдөр цистик фиброз үүсэх ба мембран дамжуулалтыг зохицуулагч CFTR генийн мутаци хоёрын хооронд батлагдсан холболт байдаг бөгөөд энэ нь амьсгалын замын хучуур эд дэх β-дефенсины идэвхжил буурч байгааг тодорхойлж болно.

I ТӨРЛИЙН ИНТЕРФЕРОНУУД

Интерфероныг 1957 онд А.Айзекс, Ж.Линденманн нар вирусын эсрэг хамгаалалтын хүчин зүйл болгон нээсэн. I, II, III төрлийн интерферонууд байдаг. Хүний хувьд I төрөлд IFNα, IFNβ, IFNκ, IFNω, IFNε орно. Вирусын эсрэг төрөлхийн хамгаалалтын гол үүрэг нь IFNα (13 гишүүн орно) ба IFNβ (нэг гишүүнээр төлөөлдөг) багтдаг. IFNα ба IFNβ нь 165 ба 166 амин хүчлийн үлдэгдэл бүхий нэг α-спираль гинжээс бүрдэнэ. Гинж хоорондын ижил төстэй байдал нь ойролцоогоор 70% байна. II төрлийн интерферонуудад IFNγ, III төрлийн интерферонуудад интерферон төст цитокинууд IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28A) болон IFN-λ3 (IL-28B) орно.

Бие дэхь I төрлийн интерфероны гол эх үүсвэр нь плазмацитоид DCs гэж үздэг. Интерферонууд нь вирусын халдвартай эсүүдэд нийлэгждэг жижиг уураг юм. Интерфероны синтезийн өдөөгч нь хоёр хэлхээтэй РНХ молекулууд юм. Давхар хэлхээтэй РНХ нь вирусын геномын РНХ эсвэл ДНХ вирусын транскрипцийн завсрын бодис байж болно. Хөхтөн амьтдын эсэд өөрийн гэсэн хоёр судалтай РНХ байдаггүй.

I төрлийн интерферонууд нь дархлааны тогтолцооны олон төрлийн эсийн гадаргуу дээрх тусгай рецепторуудтай холбогдож, вирусын эсрэг ба зарим тохиолдолд хавдрын эсрэг дархлааны хариу урвалыг өдөөдөг. Эдгээр үйлдлүүдийг доор дэлгэрэнгүй тайлбарлаж, Зураг дээр үзүүлэв. 3-10.

Цагаан будаа. 3-10. IFNα/β-ийн функцууд

IFNα/β-ийн нөлөө дендрит эсүүд болон В лимфоцитууд дээр (Зураг 3-11)

IFNα/β нь төлөвшөөгүй DC-г (1) боловсорч гүйцсэн (2) болгон хувиргах үйл явцыг өдөөдөг. Энэ нь тэдний цитокин, химокинуудын нийлэгжилт, MHC молекулуудын экспресс, ялангуяа I ангиллын стимуляцийн молекулууд, B2 эсийн амьд үлдэх, идэвхжих гол хүчин зүйлүүд болох BAFF ба APRIL-ийн илэрхийлэл, шүүрэлд хүргэдэг. Идэвхжүүлсэн DC-ээр нийлэгжсэн IL10, TGFβ, IL-15 цитокинуудын оролцоотойгоор В-эсийн рецепторууд BAFFR ба TACI-тай харилцан үйлчилдэг эдгээр лигандууд нь гэнэн В эсүүдэд (3) иммуноглобулины ген CμCγ болон шилжихэд хүргэдэг. Cμ-Cα ба тэдгээрийн IgG(4)- ба IgA(5)-плазмбласт болж төлөвших. IFNα/β нь макрофагуудыг идэвхжүүлэхэд DC-тэй ижил үр дагаварт хүргэдэг (Зураг 3-11-д үзүүлээгүй). IFNα/β нь бие махбод дахь байгалийн аутоэсрэгбиеийн гол үйлдвэрлэгч В1 эсийг боловсронгуй болгох, үржүүлэхэд шаардлагатай цитокинууд юм.

IFN-ийн нөлөөα/в Т эсүүд дээр(Зураг 3-11)

IFNα/β нь CD4 + ба CD8 + Т эсийн амьд үлдэх, үржихийг дэмждэг. IFNα/β нь CD8+T эсүүд, түүнчлэн макрофаг, NK эсүүдийн цитотоксик шинж чанарыг сайжруулдаг (Зураг 3-11-д үзүүлээгүй). Үүний зэрэгцээ, IFNα / β нь проапоптозын молекулуудын илэрхийлэлийг нэмэгдүүлснээр хүчтэй пролифератив ба проапоптозын нөлөөтэй байдаг. Пролифератив болон антипролифератив шинж чанарууд байгаа эсэх

Цагаан будаа. 3-11. IFNα/β-ийн дархлааны тогтолцооны эсүүдэд үзүүлэх нөлөө. Тэмдэглэл: Blys ба 4-р сар - B2 эсийн амьд үлдэх, идэвхжүүлэх хүчин зүйлүүд BAFF ба APRIL; BAFFR ба TACI нь В эсийн рецептор юм. 1-5-р алхамуудыг текстэд тайлбарласан болно

Энэ нь IFNa/r-ийн нөлөөнд эсийн мэдрэмтгий байдлыг тодорхойлдог янз бүрийн зохицуулалтын механизмыг халдварт үйл явцын янз бүрийн үе шатанд оруулсан эсвэл дасан зохицох дархлааны хариу урвалтай холбоотой байж магадгүй юм.

I төрлийн интерферонууд нь вирусын нөхөн үржихүйн мөчлөгийг тасалдуулах ферментийг өдөөдөг.

Олигоаденилат синтетаза нь ATP-ийг 2 "5" олигомер болгон полимержүүлдэг (ихэвчлэн нуклейн хүчлийн нуклеотидууд 3", 5" бүлэгт холбогддог. Хэвийн бус 2 "5" олигомерууд нь эндорибонуклеазыг идэвхжүүлдэг бөгөөд тэдгээр нь вирусын нуклейн хүчлүүдийг задалдаг;

Серин треонинкиназа Р1, эукариот уургийн нийлэгжилтийг эхлүүлэх хүчин зүйл eIF-2-ийг фосфоржуулж, вирусын уураг зэрэг орчуулгыг дарахад хүргэдэг;

MX уураг нь томуугийн вирүсийн нөхөн үржихүйн эсийн эсэргүүцлийг илэрхийлэхэд шаардлагатай эсийн уураг юм (генийн генийн уналтын дагуу). mx).

ТӨРӨЛЛИЙН ДАРХЛАААНЫ ХҮЧИН ЗҮЙЛҮҮД

Хүснэгтэнд 3-4-т янз бүрийн функциональ ангилалд хамаарах төрөлхийн эсэргүүцлийн янз бүрийн хүчин зүйлсийг (молекулууд) жагсаав (лектин, LPS-реактив уураг, нэмэлт идэвхжүүлэгчид, цитокинууд, липидийн медиаторууд, цочмог фазын урвалжууд, пентраксинууд).

Сүүлийн арван жилийн хугацаанд суурь дархлаа судлалын салбарт, ялангуяа төрөлхийн өвөрмөц бус дархлааны механизмыг судлахад хоёр гайхалтай нээлт хийгдсэн бөгөөд эдгээр нь одоо халдварт өвчинд төрөлхийн эсэргүүцлийн үндэс суурь болж байна. Эхлээд ялааны үр хөврөл үүсэхэд чухал хэрэгсэл гэгддэг Дрозофила дахь Толл уураг нь өвөрмөц бус эсэргүүцэл, ялангуяа мөөгөнцөрөөс үүдэлтэй халдвараас хамгаалахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг олж тогтоосон (Б. Лемайтр нар, 1996). Aspergillus төрөл. Дараачийн судалгаануудын үр дүнд хөхтөн амьтдаас, тэр дундаа хүнээс ижил төстэй функцтэй уургуудыг олж илрүүлсэн бөгөөд тэдгээрийг Toll-like Receptor (TLRs) гэж нэрлэдэг. Хоёрдугаарт, хулгана дахь ийм анхны рецепторуудын нэг болох TLR4-ийг тодорхойлсон байдаг (А. Полторак нар, 1998), зохиогчид үүнийг хулганад грамыг үр дүнтэй таних, дархлааны хариу урвал үзүүлэхэд шаардлагатай липополисахаридын (LPS) рецептор гэж тодорхойлсон. сөрөг бактери, тэдгээрийн LPS нь эсийн гаднах мембраны салшгүй хэсэг юм. Эдгээр судалгаанууд нь төрөлхийн өвөрмөц бус дархлааны эсүүдэд таних төхөөрөмж байгааг баталж, хөхтөн амьтдын халдварт эмгэг төрүүлэгчдийг анхдагч танихад TLR-ийн гол үүргийг харуулсан.

TLR-ийн нээлтийг В ба Т лимфоцит дахь хүлээн зөвшөөрөх рецепторуудын өмнөх нээлтүүдтэй харьцуулсан. Гэхдээ төрөлхийн өвөрмөц бус дархлааны механизмууд нь өвөрмөц олдмол дархлааны механизмуудыг оруулахаас өмнө байдаг тул TLR нь дархлааны ерөнхий эсэргүүцлийн шатлалд илүү чухал рецепторууд гэж үздэг.

TLR нь голчлон дендрит эс, макрофаг, полиморфон цөмийн гранулоцитууд дээр байдаг мембран гликопротеины гэр бүл болох нь одоо батлагдсан. TLR нь I хэлбэрийн салшгүй мембран гликопротеины нэг хэсэг бөгөөд үүнд интерлейкин-1 рецептор (IL-1R) орно. Эдгээр хоёр рецепторыг харьцуулж үзэхэд тэдгээрийн эсийн гаднах хэсгүүд нь эрс ялгаатай болох нь тогтоогдсон: IL-1R нь гурван Ig-тэй төстэй домэйнтэй, TLR нь лейцинээр баялаг амин хүчлийн дараалалтай байдаг. Үүний эсрэгээр, TLR-ийн цитоплазмын домайн нь IL-1R-тэй ижил төстэй бөгөөд TIR (Toll-IL-1 рецептор) гэж нэрлэгддэг (J.L. Slack et al., 2000). Нийтдээ цитоплазмын хүрээ нь ойролцоогоор 200 амин хүчлээс бүрддэг бөгөөд тэдгээрийн гомолог бүсүүд нь дохио дамжуулахад шаардлагатай гурван тусдаа бүс (хайрцаг) -ийг бүрдүүлдэг. эс рүү дохио дамжуулах.

Моноцит-макрофаг эсүүд ба юуны түрүүнд дендрит эсүүдийн TLR нь тэдгээрийн лигандуудтай холбогдож, эсийн дотор дохиоллын дохиог дамжуулдаг бөгөөд энэ нь олон тооны үрэвслийн эсрэг цитокинууд болон хамтран өдөөгч молекулуудыг үйлдвэрлэхэд хүргэдэг. Үүний үр дүнд үрэвсэл нь өвөрмөц бус дархлааны талаас бие махбодийн хамгаалалтын урвал болж хөгжиж, өвөрмөц (дасан зохицох) дархлааг бий болгох эхний алхмуудыг хийдэг (Ш. Акира, К. Такеда, 2004; Б. Беултер, 2004).