माध्यमिक मध्यस्थ. द्वितीयक दूतों द्वारा सिग्नल ट्रांसमिशन का तंत्र सेल ऊर्जा आपूर्ति के विकार

प्रभावकारी प्रोटीन तेजी से बनते हैं और आगे सक्रिय होते हैं, जो कोशिका प्रतिक्रिया में मध्यस्थता करते हैं। सबसे आम दूसरे दूतों में सीएमपी और अन्य चक्रीय न्यूक्लियोटाइड, कैल्शियम आयन और नाइट्रिक ऑक्साइड शामिल हैं।

साइटोसोल में दूसरे दूतों की सांद्रता को विभिन्न तरीकों से बढ़ाया जा सकता है: उन्हें संश्लेषित करने वाले एंजाइमों की सक्रियता से, जैसा कि न्यूक्लियोटाइड्स (सीएमपी, सीजीएमपी) के चक्रीय रूपों को बनाने वाले चक्रवातों की सक्रियता के मामले में होता है, या आयन चैनल खोलकर धातु आयनों, जैसे कैल्शियम, के प्रवाह को कोशिका में प्रवेश करने की अनुमति देना। ये छोटे अणु प्रभावकारी अणुओं - प्रोटीन किनेसेस, आयन चैनल और कई अन्य प्रोटीनों को और अधिक बांध और सक्रिय कर सकते हैं।

वर्गीकरण

द्वितीयक दूतों को पानी में घुलनशीलता और आणविक आकार के आधार पर वर्गीकृत किया जाता है

टिप्पणियाँ

विकिमीडिया फ़ाउंडेशन. 2010.

देखें अन्य शब्दकोशों में "माध्यमिक मध्यस्थ" क्या हैं:

द्वितीयक संदेशवाहक (दूसरे संदेशवाहक) कोशिका में सिग्नल ट्रांसमिशन प्रणाली के घटक, छोटे सिग्नलिंग अणु होते हैं। द्वितीयक संदेशवाहक सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड के घटक हैं जो जल्दी से बनते हैं और फिर... विकिपीडिया

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इस शब्द के अन्य अर्थ हैं, सिग्नल (अर्थ) देखें। इस शब्द के अन्य अर्थ हैं, ट्रांसडक्शन देखें। इस शब्द के अन्य अर्थ हैं, सेल सिग्नल ट्रांसमिशन देखें। सिग्नल ट्रांसमिशन (सिग्नल... ...विकिपीडिया

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- (IP3) एक पानी में घुलनशील दूसरा संदेशवाहक है। IP3 एंजाइम फॉस्फोलिपेज़ सी की क्रिया के तहत झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स के टूटने के परिणामस्वरूप बनता है। इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट, डायसाइलग्लिसरॉल के साथ मिलकर, कोशिका में सिग्नल ट्रांसमिशन में भाग लेता है। आईपी3... ...विकिपीडिया

उत्तेजना एक सक्रिय शारीरिक प्रक्रिया है जिसके द्वारा कुछ प्रकार की कोशिकाएँ बाहरी प्रभावों पर प्रतिक्रिया करती हैं। कोशिकाओं की वी. उत्पन्न करने की क्षमता को उत्तेजना कहा जाता है। उत्तेजक कोशिकाओं में तंत्रिका, मांसपेशी और ग्रंथि कोशिकाएं शामिल हैं। सभी… … चिकित्सा विश्वकोश

दूत- कम आणविक भार वाले पदार्थ जो कोशिका के अंदर हार्मोन संकेत ले जाते हैं। उनमें गति, दरार या निष्कासन की उच्च दर होती है (Ca 2+, cAMP, cGMP, DAG, ITP)।

दूतों के आदान-प्रदान में उल्लंघन के गंभीर परिणाम होते हैं। उदाहरण के लिए, फोर्बोल एस्टर, जो डीएजी के एनालॉग हैं, लेकिन इसके विपरीत वे शरीर में टूटते नहीं हैं, घातक ट्यूमर के विकास में योगदान करते हैं।

शिविरपिछली शताब्दी के 50 के दशक में सदरलैंड द्वारा खोजा गया था। इस खोज के लिए उन्हें नोबेल पुरस्कार मिला। सीएमपी ऊर्जा भंडार (यकृत में कार्बोहाइड्रेट का टूटना या वसा कोशिकाओं में ट्राइग्लिसराइड्स का टूटना), गुर्दे द्वारा जल प्रतिधारण में, कैल्शियम चयापचय के सामान्यीकरण में, हृदय संकुचन की ताकत और आवृत्ति को बढ़ाने में शामिल है। स्टेरॉयड हार्मोन का निर्माण, चिकनी मांसपेशियों को आराम देना, इत्यादि।

सीजीएमपी PC G, PDE, Ca 2+ -ATPase को सक्रिय करता है, Ca 2+ चैनलों को बंद करता है और साइटोप्लाज्म में Ca 2+ के स्तर को कम करता है।

एंजाइमों

कैस्केड सिस्टम के एंजाइम उत्प्रेरित करते हैं:

• हार्मोनल सिग्नल के द्वितीयक दूतों का गठन;
• अन्य एंजाइमों का सक्रियण और निषेध;
• सब्सट्रेट्स का उत्पादों में परिवर्तन;

एडिनाइलेट साइक्लेज (एसी)

120 से 150 केडीए के द्रव्यमान वाले ग्लाइकोप्रोटीन में 8 आइसोफोर्म होते हैं, जो एडिनाइलेट साइक्लेज़ सिस्टम का एक प्रमुख एंजाइम है, एमजी 2+ के साथ एटीपी से द्वितीयक मैसेंजर सीएमपी के गठन को उत्प्रेरित करता है।

AC में 2 -SH समूह होते हैं, एक G प्रोटीन के साथ अंतःक्रिया के लिए, दूसरा उत्प्रेरण के लिए। एसी में कई एलोस्टेरिक केंद्र होते हैं: एमजी 2+, एमएन 2+, सीए 2+, एडेनोसिन और फोरस्कोलिन के लिए।

सभी कोशिकाओं में पाया जाता है, कोशिका झिल्ली के भीतरी भाग पर स्थित होता है। एसी गतिविधि को नियंत्रित किया जाता है: 1) बाह्य कोशिकीय नियामक - जी-प्रोटीन के माध्यम से हार्मोन, ईकोसैनोइड, बायोजेनिक एमाइन; 2) इंट्रासेल्युलर सीए 2+ रेगुलेटर (4 सीए 2+-निर्भर एसी आइसोफॉर्म सीए 2+ द्वारा सक्रिय होते हैं)।

प्रोटीन काइनेज ए (पीके ए)

पीसी ए सभी कोशिकाओं में मौजूद है, नियामक प्रोटीन और एंजाइमों के सेरीन और थ्रेओनीन के ओएच समूहों के फॉस्फोराइलेशन की प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है, एडिनाइलेट साइक्लेज सिस्टम में भाग लेता है, और सीएमपी द्वारा उत्तेजित होता है। पीसी ए में 4 सबयूनिट होते हैं: 2 नियामक आर(द्रव्यमान 38000 दा) और 2 उत्प्रेरक साथ(द्रव्यमान 49000 दा). नियामक उपइकाइयों में 2 सीएमपी बाइंडिंग साइट हैं। टेट्रामर में कोई उत्प्रेरक गतिविधि नहीं है। 4 सीएमपी को 2 आर सबयूनिट में जोड़ने से टेट्रामर की संरचना और पृथक्करण में परिवर्तन होता है। यह 2 सक्रिय उत्प्रेरक सबयूनिट सी जारी करता है, जो नियामक प्रोटीन और एंजाइमों की फॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है, जिससे उनकी गतिविधि बदल जाती है।

प्रोटीन काइनेज सी (पीके सी)

पीसी सी इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट प्रणाली में भाग लेता है और सीए 2+, डीएजी और फॉस्फेटिडिलसेरिन द्वारा उत्तेजित होता है। इसका एक नियामक और उत्प्रेरक डोमेन है। पीसी सी एंजाइम प्रोटीन की फॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है।

प्रोटीन काइनेज जी (पीके जी)केवल फेफड़ों, सेरिबैलम, चिकनी मांसपेशियों और प्लेटलेट्स में पाया जाता है, गनीलेट साइक्लेज़ सिस्टम में भाग लेता है। पीसी जी में 2 सबयूनिट होते हैं, यह सीजीएमपी द्वारा उत्तेजित होता है, एंजाइम प्रोटीन की फॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है।

फॉस्फोलिपेज़ सी (पीएल सी)

डीएजी और आईपी 3 बनाने के लिए फॉस्फेटिडाइलिनोसिटोल में फॉस्फोएस्टर बंधन को हाइड्रोलाइज करता है, इसमें 10 आइसोफॉर्म होते हैं। पीएल सी को जी प्रोटीन के माध्यम से नियंत्रित किया जाता है और सीए 2+ द्वारा सक्रिय किया जाता है।

फॉस्फोडिएस्टरेज़ (पीडीई)

पीडीई सीएमपी और सीजीएमपी को एएमपी और जीएमपी में परिवर्तित करता है, जिससे एडिनाइलेट साइक्लेज और गुआनाइलेट साइक्लेज सिस्टम निष्क्रिय हो जाता है। पीडीई सीए 2+, 4सीए 2+ -कैलमोडुलिन, सीजीएमपी द्वारा सक्रिय होता है।

कोई सिंथेज़ नहींएक जटिल एंजाइम है, जो एक डिमर है जिसके प्रत्येक उपइकाई से कई सहकारक जुड़े होते हैं। किसी सिंथेज़ में आइसोफॉर्म नहीं है।

मानव और पशु शरीर की अधिकांश कोशिकाएं NO को संश्लेषित करने और जारी करने में सक्षम हैं, लेकिन तीन कोशिका आबादी का सबसे अधिक अध्ययन किया गया है: रक्त वाहिकाओं, न्यूरॉन्स और मैक्रोफेज का एंडोथेलियम। संश्लेषित ऊतक के प्रकार के अनुसार, NO सिंथेज़ के 3 मुख्य आइसोफॉर्म होते हैं: न्यूरोनल, मैक्रोफेज और एंडोथेलियल (जिन्हें क्रमशः NO सिंथेज़ I, II और III कहा जाता है)।

NO सिंथेज़ के न्यूरोनल और एंडोथेलियल आइसोफॉर्म लगातार छोटी मात्रा में कोशिकाओं में मौजूद होते हैं और शारीरिक सांद्रता में NO को संश्लेषित करते हैं। वे कैल्मोडुलिन-4Ca 2+ कॉम्प्लेक्स द्वारा सक्रिय होते हैं।

मैक्रोफेज में NO सिंथेज़ II सामान्यतः अनुपस्थित होता है। जब मैक्रोफेज माइक्रोबियल मूल या साइटोकिन्स के लिपोपॉलीसेकेराइड के संपर्क में आते हैं, तो वे भारी मात्रा में NO सिंथेज़ II (NO सिंथेस I और III से 100-1000 गुना अधिक) का संश्लेषण करते हैं, जो विषाक्त सांद्रता में NO का उत्पादन करता है। ग्लूकोकार्टिकोइड्स (हाइड्रोकार्टिसोन, कोर्टिसोल), जो अपनी सूजनरोधी गतिविधि के लिए जाना जाता है, कोशिकाओं में NO सिंथेज़ की अभिव्यक्ति को रोकता है।

कार्रवाई सं

NO एक कम आणविक भार वाली गैस है, जो आसानी से कोशिका झिल्ली और अंतरकोशिकीय पदार्थ के घटकों में प्रवेश कर जाती है, इसमें उच्च प्रतिक्रियाशीलता होती है, इसका आधा जीवन औसतन 5 s से अधिक नहीं होता है, संभावित प्रसार दूरी छोटी होती है, औसतन 30 माइक्रोन।

शारीरिक सांद्रता पर, NO का एक शक्तिशाली वासोडिलेटरी प्रभाव होता है।:

· एन्डोथेलियम लगातार थोड़ी मात्रा में NO उत्पन्न करता है।

· विभिन्न प्रभावों के तहत - यांत्रिक (उदाहरण के लिए, बढ़े हुए रक्त प्रवाह या धड़कन के साथ), रासायनिक (जीवाणु लिपोपॉलीसेकेराइड, लिम्फोसाइटों और रक्त प्लेटलेट्स के साइटोकिन्स, आदि) - एंडोथेलियल कोशिकाओं में NO का संश्लेषण काफी बढ़ जाता है।

· एंडोथेलियम से NO वाहिका की दीवार की पड़ोसी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में फैलता है और उनमें गनीलेट साइक्लेज़ को सक्रिय करता है, जो 5c के माध्यम से cGMP को संश्लेषित करता है।

· सीजीएमपी से कोशिकाओं के साइटोसोल में कैल्शियम आयनों के स्तर में कमी आती है और मायोसिन और एक्टिन के बीच संबंध कमजोर हो जाता है, जो कोशिकाओं को 10 सेकंड के बाद आराम करने की अनुमति देता है।

नाइट्रोग्लिसरीन दवा इसी सिद्धांत पर काम करती है। जब नाइट्रोग्लिसरीन टूट जाता है, तो NO बनता है, जिससे हृदय की रक्त वाहिकाएं चौड़ी हो जाती हैं और परिणामस्वरूप, दर्द की अनुभूति से राहत मिलती है।

NO मस्तिष्क वाहिकाओं के लुमेन को नियंत्रित करता है। मस्तिष्क के किसी भी क्षेत्र में न्यूरॉन्स के सक्रिय होने से एनओ सिंथेज़ और/या एस्ट्रोसाइट्स वाले न्यूरॉन्स की उत्तेजना होती है, जिसमें एनओ संश्लेषण भी प्रेरित हो सकता है, और कोशिकाओं से निकलने वाली गैस क्षेत्र में रक्त वाहिकाओं के स्थानीय फैलाव की ओर ले जाती है। उत्तेजना का.

NO सेप्टिक शॉक के विकास में शामिल होता है, जब रक्त में बड़ी संख्या में सूक्ष्मजीव घूम रहे होते हैं, जो एंडोथेलियम में NO के संश्लेषण को तेजी से सक्रिय करते हैं, जिससे छोटी रक्त वाहिकाओं का लंबे समय तक और मजबूत फैलाव होता है और परिणामस्वरूप, एक महत्वपूर्ण कमी होती है। रक्तचाप में, जिसके चिकित्सीय प्रभावों पर प्रतिक्रिया करना कठिन है।

शारीरिक सांद्रता पर, NO रक्त के रियोलॉजिकल गुणों में सुधार करता है:

एनओ, एंडोथेलियम में बनता है, ल्यूकोसाइट्स और रक्त प्लेटलेट्स को एंडोथेलियम में चिपकने से रोकता है और बाद के एकत्रीकरण को भी कम करता है।

NO एक विकास-विरोधी कारक के रूप में कार्य कर सकता है जो संवहनी दीवार में चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है, जो एथेरोस्क्लेरोसिस के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण कड़ी है।

उच्च सांद्रता में, NO का कोशिकाओं (जीवाणु, कैंसर, आदि) पर साइटोस्टैटिक और साइटोलिटिक प्रभाव निम्नानुसार होता है:

· जब NO रेडिकल सुपरऑक्साइड आयन के साथ संपर्क करता है, तो पेरोक्सीनाइट्राइट (ONOO-) बनता है, जो एक मजबूत विषाक्त ऑक्सीकरण एजेंट है;

· NO आयरन युक्त एंजाइमों के हेमिन समूह को मजबूती से बांधता है और उन्हें रोकता है (माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण एंजाइमों का निषेध एटीपी संश्लेषण को अवरुद्ध करता है, डीएनए प्रतिकृति एंजाइमों का निषेध डीएनए क्षति के संचय में योगदान देता है)।

· NO और पेरोक्सीनाइट्राइट सीधे डीएनए को नुकसान पहुंचा सकते हैं, इससे सुरक्षात्मक तंत्र सक्रिय हो जाता है, विशेष रूप से एंजाइम पॉली (एडीपी-राइबोस) सिंथेटेज़ की उत्तेजना, जो एटीपी के स्तर को और कम कर देती है और कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस के माध्यम से) का कारण बन सकती है।

सम्बंधित जानकारी।

द्वितीयक संदेशवाहक एक दूसरे से एक निश्चित दूरी पर स्थित प्रोटीनों के बीच संकेत वितरित करते हैं।

CAMP और Ca2+ सामान्य दूसरे संदेशवाहक हैं।

सिग्नल ट्रांसमिशन प्रोटीन और छोटे अणुओं दोनों का उपयोग करता है, चारित्रिक गुणों से युक्त. छोटे अणु जो इंट्रासेल्युलर सिग्नल या दूसरे संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं, सिग्नलिंग मध्यवर्ती के रूप में प्रोटीन की तुलना में उनके कई फायदे हैं। छोटे अणु तेजी से बनते हैं और उतनी ही तेजी से टूट भी जाते हैं।

क्योंकि वे संश्लेषित होते हैंजल्दी से, वे उच्च सांद्रता में कार्य कर सकते हैं ताकि लक्ष्य प्रोटीन के लिए उनकी आत्मीयता कम हो सके। कम आत्मीयता छोटे अणुओं को तुरंत अलग होने की अनुमति देती है ताकि मुक्त दूसरे संदेशवाहक अणुओं के टूटने या निष्क्रिय होने पर सिग्नल ट्रांसडक्शन जल्दी से बाधित हो सके।

क्योंकि दूसरा दूत अणुछोटे, वे पूरी कोशिका में तेजी से फैलने में सक्षम होते हैं, हालांकि कई कोशिकाओं में ऐसे तंत्र होते हैं जो इसे रोकते हैं। इस प्रकार, किसी सिग्नल के प्रति त्वरित प्रतिक्रिया विकसित करते समय, खासकर जब दूरी तय करने की बात आती है, तो द्वितीयक दूतों को प्रोटीन की तुलना में कई फायदे होते हैं।

माध्यमिक दूतइसका उपयोग तब भी किया जाता है जब एक साथ कई लक्ष्य प्रोटीनों को संकेतों को संबोधित करना आवश्यक होता है। ये फायदे अक्सर उनकी उत्प्रेरक गतिविधि की कमी और कई अणुओं को एक साथ बांधने में असमर्थता की भरपाई करते हैं।

नीचे दिया गया चित्र दिखाता है अंतःकोशिकीय द्वितीय संदेशवाहकजो विकास के दौरान कोशिकाओं में उत्पन्न हुआ। इनकी संख्या कम है, जो आश्चर्य की बात है। कुछ न्यूक्लियोटाइड बुनियादी चयापचय अग्रदूतों से बनते हैं। ये हैं सीएमपी, सीजीएमपी, एफएफजीएफएफ और साइक्लोएडीपी-राइबोस। अन्य घुलनशील दूसरे दूतों में फॉस्फोराइलेटेड शर्करा, इनोसिटोल 1,4,5-ट्राइस्फॉस्फेट (आईपी3) और डाइवैलेंट सीए2+ आयन, साथ ही मुक्त रेडिकल, नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) शामिल हैं।

को द्वितीयक संदेशवाहकलिपिड प्रकृति में डायएसाइलग्लिसरॉल और फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल-3,4,5-ट्राइफॉस्फेट, फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल-4,5-डिफॉस्फेट, स्फिंगोसिन-1-फॉस्फेट और फॉस्फेटिडिक एसिड शामिल हैं।

दूसरे संदेशवाहक के रूप में वर्णित सिग्नलिंग अणुओं में से पहला सीएमपी है। इसे यह नाम इसलिए मिला क्योंकि सीएमपी पशु कोशिकाओं में दूसरे इंट्रासेल्युलर सिग्नल के रूप में बनता है, कई बाह्य कोशिकीय हार्मोनों की कार्रवाई के जवाब में, यानी, सिग्नल ट्रांसमिशन मार्ग में पहला संदेशवाहक। सीएमपी प्रोकैरियोट्स, कवक और स्तनधारी कोशिकाओं में विभिन्न नियामक प्रोटीनों को सूचना के प्रसारण में भाग लेता है (उच्च पौधों में इसकी उपस्थिति अभी तक साबित नहीं हुई है)।

गतिविधि ऐडीनाइलेट साइक्लेज, वह एंजाइम जो एटीपी से सीएमपी को संश्लेषित करता है, उसे अलग-अलग तरीकों से नियंत्रित किया जाता है, यह उस जीव पर निर्भर करता है जिसमें वह कार्य करता है। जानवरों में, एडिनाइलेट साइक्लेज़ प्लाज्मा झिल्ली का एक अभिन्न प्रोटीन है, और इसके कई रूप विभिन्न एजेंटों द्वारा सक्रिय होते हैं। पशु कोशिकाओं में, एडिनाइलेट साइक्लेज आमतौर पर जीएस द्वारा सक्रिय होता है, जिसे मूल रूप से एंजाइम गतिविधि के नियामक के रूप में वर्णित किया गया था। कुछ कवक एंजाइम भी जी प्रोटीन द्वारा सक्रिय होते हैं। बैक्टीरियल साइक्लेज़ को अधिक विविध गतिविधि विनियमन प्रणालियों की विशेषता है।

शिविरदो प्रकार से हटाया गया। यह एटीपी-निर्भर आयन पंप की कार्रवाई के तहत कोशिका को छोड़ सकता है, लेकिन चक्रीय न्यूक्लियोटाइड फॉस्फोडिएस्टरेज़ परिवार के सदस्यों द्वारा अक्सर हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है। यह प्रोटीन का एक बड़ा समूह है जो स्वयं कई नियामक नियंत्रण में है।

नियामक प्रोटोटाइप शिविरजानवरों में एक सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज होता है, लेकिन इस एंजाइम की पहचान के तुरंत बाद एक सीएमपी-विनियमित प्रतिलेखन कारक की खोज की गई, और अन्य प्रभावकारक अब ज्ञात हैं। सीएमपी प्रणाली यूकेरियोट्स की प्रोटोटाइप सिग्नलिंग प्रणाली बनी हुई है। यह इस तथ्य में परिलक्षित होता है कि इसके घटक सिग्नलिंग अणुओं की लगभग सभी ज्ञात किस्मों का प्रतिनिधित्व करते हैं और उनके सभी प्रकार के इंटरैक्शन को प्रदर्शित करते हैं: हार्मोन, रिसेप्टर, जी-प्रोटीन, एडिनाइलेट साइक्लेज, प्रोटीन काइनेज, फॉस्फोडिएस्टरेज़ और उत्सर्जन पंप।

प्रोटीन काइनेज आरकेए, जिसकी गतिविधि एक दूसरे दूत द्वारा प्रेरित होती है, एक टेट्रामर है जिसमें दो उत्प्रेरक (सी) और दो नियामक (आर) सबयूनिट होते हैं। आर सबयूनिट सब्सट्रेट बाइंडिंग साइट के माध्यम से उत्प्रेरक सबयूनिट से जुड़ता है, और इस प्रकार सी को निष्क्रिय अवस्था में बनाए रखा जाता है। प्रत्येक आर सबयूनिट चक्रीय न्यूक्लियोटाइड के दो अणुओं को बांधता है, यानी, प्रति पीकेए होलोनीजाइम सीएमपी के चार अणु। जब बाइंडिंग साइटें भर जाती हैं, तो आर सबयूनिट्स का डिमर जल्दी से अलग हो जाता है, जिससे दो अत्यधिक सक्रिय मुक्त उत्प्रेरक सबयूनिट्स निकल जाते हैं।

आर से सी की आत्मीयता सीएमपी की उपस्थिति और अनुपस्थिति, लगभग 10,000 गुना भिन्न है। सीएमपी बाइंडिंग की स्पष्ट सहकारी प्रकृति सक्रियण वक्र में बहुत तेज वृद्धि और एक सीमा तक ले जाती है जिसके नीचे पीकेए की महत्वपूर्ण सक्रियता नहीं होती है। इस प्रकार, पीकेए गतिविधि सीएमपी सांद्रता की एक बहुत ही संकीर्ण सीमा के भीतर तेजी से बढ़ती है। पीकेए को सक्रियण लूप के फॉस्फोराइलेशन द्वारा भी नियंत्रित किया जाता है। फॉस्फोराइलेशन अनुवाद के साथ-साथ होता है और R2C2 टेट्रामर की असेंबली के लिए आवश्यक है।

ज्यादातर आरकेएसाइटोसोलिक प्रोटीन होते हैं और कोशिका में विशिष्ट स्थानों पर कब्जा कर लेते हैं, ऑर्गेनेल (ए-किनेज-एंकरिंग प्रोटीन, या एकेएपी) की रूपरेखा संरचनाओं से जुड़ जाते हैं। ये AKAPs Gपीसीआर, ट्रांसपोर्टर्स और आयन चैनलों सहित झिल्ली प्रोटीन के फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देते हैं। वे अन्य स्थानों पर भी पीकेए का स्थानीयकरण सुनिश्चित करते हैं: माइटोकॉन्ड्रिया, साइटोस्केलेटन और सेंट्रोसोम में। AKAP में अक्सर फॉस्फोप्रोटीन फॉस्फेटेस और अन्य प्रोटीन किनेसेस जैसे नियामक अणुओं के लिए बाध्यकारी साइटें होती हैं, जो कई सिग्नलिंग मार्गों के कामकाज को समन्वयित करने और आउटपुट सिग्नल को एकीकृत करने के लिए आवश्यक होती हैं।

आमतौर पर आरकेएअनुक्रम Arg-Arg-Xaa-Ser-हाइड्रोफोबिक अवशेषों का उपयोग करके फॉस्फोराइलेट सब्सट्रेट, जो किनेसेस के एक बड़े समूह में फॉस्फोराइलेशन साइट के ऊपर स्थित मूल अमीनो एसिड अवशेषों को पहचानता है। पीकेए आयन चैनलों से लेकर प्रतिलेखन कारकों तक विभिन्न इंट्रासेल्युलर प्रोटीन की गतिविधि को विनियमित करने में शामिल है, और एंजाइम की सब्सट्रेट विशिष्टता के कारण, प्राथमिक संरचना के विश्लेषण के आधार पर यह अनुमान लगाना अक्सर संभव होता है कि यह किनेज़ के लिए एक सब्सट्रेट है या नहीं। प्रोटीन का.

आरकेएसीआरईबी में फॉस्फोराइलेट्स सेर 133, जो एक सीएमपी-निर्भर तत्व बाइंडिंग प्रोटीन है जो मुख्य रूप से कई जीनों के प्रतिलेखन पर सीएमपी के प्रभाव की मध्यस्थता करता है।

सेल में सिग्नल संचारित करते समय, प्राथमिक संदेशवाहक रासायनिक यौगिक या भौतिक कारक (प्रकाश का क्वांटा) होते हैं जो सेल में सिग्नल ट्रांसमिशन तंत्र को सक्रिय कर सकते हैं। प्राप्तकर्ता कोशिका के संबंध में, प्राथमिक संदेशवाहक बाह्यकोशिकीय संकेत होते हैं। यह ध्यान देने योग्य है कि ऐसे अणु जो कोशिका के अंदर प्रचुर मात्रा में मौजूद होते हैं, लेकिन आम तौर पर अंतरकोशिकीय स्थान में बहुत कम सांद्रता में पाए जाते हैं (उदाहरण के लिए, एटीपी लिग्लूटामेट) भी बाह्य कोशिकीय उत्तेजना के रूप में कार्य कर सकते हैं। उनके कार्यों के आधार पर, प्राथमिक मध्यस्थों को कई समूहों में विभाजित किया जा सकता है:

• साइटोकिन्स

  न्यूरोट्रांसमीटर

  वृद्धि कारक

  chemokines

रिसेप्टर्स – विशेष प्रोटीन जो यह सुनिश्चित करते हैं कि कोशिका प्राथमिक दूतों से संकेत प्राप्त करे। इन प्रोटीनों के लिए, प्राथमिक संदेशवाहक लिगैंड हैं।

रिसेप्टर कार्य सुनिश्चित करने के लिए, प्रोटीन अणुओं को कई आवश्यकताओं को पूरा करना होगा:

लिगैंड के लिए उच्च चयनात्मकता रखें;

लिगैंड बाइंडिंग की गतिशीलता को सभी रिसेप्टर अणुओं की पूर्ण अधिभोग की स्थिति के अनुरूप संतृप्ति वक्र द्वारा वर्णित किया जाना चाहिए, जिसकी संख्या झिल्ली पर सीमित है;

रिसेप्टर्स में ऊतक विशिष्टता होनी चाहिए, जो लक्ष्य अंग की कोशिकाओं में इन कार्यों की उपस्थिति या अनुपस्थिति को दर्शाती है;

लिगैंड बाइंडिंग और इसका सेलुलर (शारीरिक) प्रभाव प्रतिवर्ती होना चाहिए, और आत्मीयता पैरामीटर लिगैंड की शारीरिक सांद्रता के अनुरूप होना चाहिए।

सेलुलर रिसेप्टर्स को निम्नलिखित वर्गों में विभाजित किया गया है:

झिल्ली

• रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस

  जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स

  आयन चैनल

साइटोप्लाज्मिक

झिल्ली रिसेप्टर्स बड़े (उदाहरण के लिए, इंसुलिन) या हाइड्रोफिलिक (उदाहरण के लिए, एड्रेनालाईन) सिग्नलिंग अणुओं को पहचानते हैं जो स्वतंत्र रूप से कोशिका में प्रवेश नहीं कर सकते हैं। छोटे हाइड्रोफोबिक सिग्नलिंग अणु (उदाहरण के लिए, ट्राईआयोडोथायरोनिन, स्टेरॉयड हार्मोन, CO, NO) प्रसार के कारण कोशिका में प्रवेश करने में सक्षम होते हैं। ऐसे हार्मोन के रिसेप्टर्स आमतौर पर घुलनशील साइटोप्लाज्मिक या परमाणु प्रोटीन होते हैं। लिगैंड रिसेप्टर से बंधने के बाद, इस घटना के बारे में जानकारी श्रृंखला के साथ आगे प्रसारित होती है और प्राथमिक और माध्यमिक सेलुलर प्रतिक्रिया के गठन की ओर ले जाती है।

रिसेप्टर सक्रियण के तंत्र. यदि कोई बाहरी सिग्नलिंग अणु कोशिका झिल्ली रिसेप्टर्स पर कार्य करता है और उन्हें सक्रिय करता है, तो बाद वाला प्राप्त जानकारी को झिल्ली के प्रोटीन घटकों की एक प्रणाली तक पहुंचाता है, जिसे सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड कहा जाता है। सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड के झिल्ली प्रोटीन को इसमें विभाजित किया गया है:

रिसेप्टर से जुड़े ट्रांसड्यूसर प्रोटीन

ट्रांसड्यूसर प्रोटीन से जुड़े एम्पलीफायर एंजाइम (कोशिका के अंदर जानकारी ले जाने वाले दूसरे इंट्रासेल्युलर दूतों को सक्रिय करते हैं)।

इस प्रकार जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स कार्य करते हैं। अन्य रिसेप्टर्स (आयन चैनल, प्रोटीन कीनेस गतिविधि वाले रिसेप्टर्स) स्वयं गुणक के रूप में कार्य करते हैं।

4.3.2. माध्यमिक मध्यस्थ

ये कम आणविक भार वाले पदार्थ हैं जो सिग्नल ट्रांसडक्शन श्रृंखला के घटकों में से एक की एंजाइमेटिक गतिविधि के परिणामस्वरूप बनते या जारी होते हैं और इसके आगे संचरण और प्रवर्धन में योगदान करते हैं। द्वितीयक दूतों की विशेषता निम्नलिखित गुणों से होती है: उनका आणविक भार कम होता है और वे साइटोप्लाज्म में उच्च गति से फैलते हैं; शीघ्रता से विभाजित हो जाते हैं और शीघ्रता से साइटोप्लाज्म से हटा दिए जाते हैं। माध्यमिक मध्यस्थों में शामिल हैं:

कैल्शियम आयन (Ca2+);

चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (सीएमपी) और चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट (सीजीएमपी)

इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट

लिपोफिलिक अणु (उदाहरण के लिए डायसाइलग्लिसरॉल);

नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) (यह अणु एक प्राथमिक संदेशवाहक के रूप में भी कार्य करता है जो कोशिका में बाहर से प्रवेश करता है)।

कभी-कभी कोशिका में तृतीयक दूत भी बनते हैं। इस प्रकार, आमतौर पर Ca2+ आयन एक द्वितीयक संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं, लेकिन जब इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट (द्वितीयक संदेशवाहक) का उपयोग करके सिग्नल संचारित करते हैं, तो EPR से जारी Ca2+ आयन अपनी भागीदारी के साथ तृतीयक संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं।

सिग्नल ट्रांसमिशन तंत्रलगभग निम्नलिखित योजना मानता है:

एक सेलुलर रिसेप्टर के साथ एक बाहरी एजेंट (उत्तेजना) की बातचीत,

झिल्ली में स्थित एक प्रभावकारी अणु का सक्रियण और दूसरे दूतों की पीढ़ी के लिए जिम्मेदार,

माध्यमिक मध्यस्थों की शिक्षा,

मध्यस्थों द्वारा लक्ष्य प्रोटीन का सक्रियण, जिससे आगे मध्यस्थों की उत्पत्ति होती है,

बिचौलिए का गायब होना.

सेल सिग्नल ट्रांसडक्शन (सेल सिग्नलिंग) एक जटिल संचार प्रणाली का हिस्सा है जो बुनियादी सेलुलर प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है और सेल की क्रियाओं का समन्वय करता है। अपने पर्यावरण (सूक्ष्म पर्यावरण) में परिवर्तनों के प्रति सही ढंग से प्रतिक्रिया करने की कोशिकाओं की क्षमता विकास, ऊतक मरम्मत, प्रतिरक्षा और समग्र रूप से होमोस्टैसिस को बनाए रखने की प्रणाली का आधार है। सेलुलर सूचना प्रसंस्करण प्रणालियों में त्रुटियां कैंसर, ऑटोइम्यून बीमारियों और मधुमेह का कारण बन सकती हैं। कोशिकाओं के भीतर सिग्नल ट्रांसमिशन के तंत्र को समझने से बीमारियों के उपचार का विकास हो सकता है और यहां तक ​​कि कृत्रिम ऊतकों का निर्माण भी हो सकता है।

परंपरागत रूप से, जैविक अनुसंधान ने सिग्नल ट्रांसडक्शन प्रणाली के अलग-अलग हिस्सों के अध्ययन पर ध्यान केंद्रित किया है। सिग्नलिंग सिस्टम के घटकों का ज्ञान सेल सिग्नलिंग सिस्टम की समग्र संरचना को समझने में मदद करता है और उनमें परिवर्तन सूचना के प्रसारण और रिसाव को कैसे प्रभावित कर सकता है। एक सेल में सिग्नल ट्रांसडक्शन सिस्टम जटिल रूप से व्यवस्थित कॉम्प्लेक्स होते हैं और इनमें अल्ट्रासेंसिटिविटी और बिस्टेबिलिटी (दो मौजूदा राज्यों में से एक में होने की क्षमता) जैसे गुण होते हैं। सेलुलर सिग्नल ट्रांसडक्शन सिस्टम के विश्लेषण में प्रयोगात्मक और सैद्धांतिक अध्ययनों का संयोजन शामिल होता है जिसमें मॉडल और सिमुलेटर का विकास और विश्लेषण शामिल होता है।

सारांश। यह अध्याय क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस), अंतरकोशिकीय और अंतःकोशिकीय संपर्क की घटना के उदाहरण का उपयोग करके आणविक जीव विज्ञान के बुनियादी सिद्धांतों और समस्याओं की जांच करता है, और मौलिक और मौलिक के लिए आणविक आनुवंशिक मार्करों (उदाहरण के रूप में पोलीमरेज़ श्रृंखला प्रतिक्रिया का उपयोग करके) का उपयोग करता है। लागू उद्देश्य.

परीक्षण कार्य

जीवों के विभिन्न समूहों में एपोप्टोसिस की उत्पत्ति और विकास।

एपोप्टोसिस के मुख्य चरणों की विशेषताएं और प्रेरण के मुख्य मार्ग।

एपोप्टोसिस के नियमन के बुनियादी तंत्र।

एपोप्टोसिस प्रक्रिया में गड़बड़ी के कारण होने वाली विकृति।

आणविक आनुवंशिक मार्करों के मुख्य प्रकार।

खोज का इतिहास, पोलीमरेज़ श्रृंखला प्रतिक्रिया की पद्धति।

मुख्य प्रकार के पीसीआर के संचालन और अनुप्रयोग की विशेषताएं।

इंटरसेलुलर और इंट्रासेल्युलर इंटरैक्शन में सिग्नल ट्रांसडक्शन का महत्व।

रिसेप्टर प्रोटीन के सक्रियण के तंत्र।

अंतरकोशिकीय संपर्क के दौरान सिग्नल ट्रांसमिशन के तंत्र।

सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के बारे में सामान्य विचार

अधिकांश नियामक अणुओं के लिए, एक झिल्ली रिसेप्टर से उनके बंधन और कोशिका की अंतिम प्रतिक्रिया के बीच, यानी। इसके संचालन को बदलकर, घटनाओं की जटिल श्रृंखला को आपस में जोड़ा जाता है - कुछ सिग्नल ट्रांसमिशन मार्ग, अन्यथा कहा जाता है सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के माध्यम से।

नियामक पदार्थों को आमतौर पर एंडोक्राइन, न्यूरोक्राइन और पैराक्राइन में विभाजित किया जाता है। अंत: स्रावीनियामक (हार्मोन)अंतःस्रावी कोशिकाओं द्वारा रक्त में स्रावित किया जाता है और इसके द्वारा लक्षित कोशिकाओं तक पहुँचाया जाता है, जो शरीर में कहीं भी स्थित हो सकती हैं। न्यूरोक्राइननियामक लक्ष्य कोशिकाओं के तत्काल आसपास के न्यूरॉन्स द्वारा जारी किए जाते हैं। पैराक्राइनपदार्थ लक्ष्य से थोड़ा आगे छोड़े जाते हैं, लेकिन फिर भी रिसेप्टर्स तक पहुंचने के लिए उनके काफी करीब होते हैं। पैराक्राइन पदार्थ एक प्रकार की कोशिका द्वारा स्रावित होते हैं और दूसरे पर कार्य करते हैं, लेकिन कुछ मामलों में नियामक उन कोशिकाओं के लिए होते हैं जो उन्हें स्रावित करते हैं, या उसी प्रकार की पड़ोसी कोशिकाओं के लिए होते हैं। यह कहा जाता है ऑटोक्राइनविनियमन.

कुछ मामलों में, सिग्नल ट्रांसडक्शन के अंतिम चरण में कुछ प्रभावकारी प्रोटीनों का फॉस्फोराइलेशन होता है, जिससे उनकी गतिविधि में वृद्धि या कमी होती है, और यह बदले में, शरीर के लिए आवश्यक सेलुलर प्रतिक्रिया निर्धारित करता है। प्रोटीन का फास्फोराइलेशन किया जाता है प्रोटीन किनेसेसऔर डिफॉस्फोराइलेशन - प्रोटीन फॉस्फेटेस।

प्रोटीन कीनेस गतिविधि में परिवर्तन एक नियामक अणु (आमतौर पर कहा जाता है) के बंधन के परिणामस्वरूप होता है लिगैंड)अपने झिल्ली रिसेप्टर के साथ, जो घटनाओं के कैस्केड को ट्रिगर करता है, जिनमें से कुछ को चित्र में दिखाया गया है (चित्र 2-1)। विभिन्न प्रोटीन किनेसेस की गतिविधि को रिसेप्टर द्वारा सीधे नहीं, बल्कि इसके माध्यम से नियंत्रित किया जाता है द्वितीयक संदेशवाहक(माध्यमिक मध्यस्थ), जिनकी भूमिका निभाई जाती है, उदाहरण के लिए, चक्रीय एएमपी (सीएमपी), चक्रीय जीएमपी (सीजीएमपी), सीए 2+, इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइ-फॉस्फेट (आईपी 3)और डायसाइलग्लिसरॉल (डीएजी)।इस मामले में, लिगैंड को झिल्ली रिसेप्टर से बांधने से दूसरे संदेशवाहक का इंट्रासेल्युलर स्तर बदल जाता है, जो बदले में, प्रोटीन कीनेज की गतिविधि को प्रभावित करता है। अनेक नियामक

ये अणु सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के माध्यम से सेलुलर प्रक्रियाओं को प्रभावित करते हैं हेटरोट्रिमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन)या मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (मोनोमेरिक जी प्रोटीन)।

जब लिगैंड अणु झिल्ली रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं जो हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के साथ बातचीत करते हैं, तो जी प्रोटीन जीटीपी से जुड़कर सक्रिय अवस्था में आ जाता है। सक्रिय जी प्रोटीन तब कई लोगों के साथ बातचीत कर सकता है प्रभावकारक प्रोटीनजैसे मुख्य रूप से एंजाइमों द्वारा एडिनाइलेट साइक्लेज, फॉस्फोडिएस्टरेज़, फॉस्फोलिपेज़ सी, ए 2और डी।यह अंतःक्रिया प्रतिक्रियाओं की शृंखला को ट्रिगर करती है (चित्र 2-1), जो विभिन्न प्रोटीन किनेसेस के सक्रियण के साथ समाप्त होती है, जैसे कि प्रोटीन काइनेज ए (पीकेए), प्रोटीन काइनेज जी (पीकेजी), प्रोटीन काइनेज सी (पीकेआई)।

सामान्य शब्दों में, जी-प्रोटीन - प्रोटीन किनेसेस से जुड़े सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में निम्नलिखित चरण शामिल हैं।

1. लिगैंड कोशिका झिल्ली पर एक रिसेप्टर से बंध जाता है।

2. लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर, जी-प्रोटीन के साथ बातचीत करके इसे सक्रिय करता है, और सक्रिय जी-प्रोटीन जीटीपी को बांधता है।

3. सक्रिय जी-प्रोटीन निम्नलिखित यौगिकों में से एक या अधिक के साथ परस्पर क्रिया करता है: एडिनाइलेट साइक्लेज, फॉस्फोडिएस्टरेज़, फॉस्फोलिपेज़ सी, ए 2, डी, उन्हें सक्रिय या बाधित करता है।

4. एक या अधिक दूसरे दूतों, जैसे कि सीएमपी, सीजीएमपी, सीए 2+, आईपी 3 या डीएजी का इंट्रासेल्युलर स्तर बढ़ता या घटता है।

5. दूसरे दूत की सांद्रता में वृद्धि या कमी उस पर निर्भर एक या अधिक प्रोटीन किनेज की गतिविधि को प्रभावित करती है, जैसे कि सीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज (प्रोटीन किनेज ए), सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज (पीकेजी), शांतोडुलिन-निर्भर प्रोटीन काइनेज(सीएमपीसी), प्रोटीन काइनेज सी। दूसरे दूत की सांद्रता में परिवर्तन एक या दूसरे आयन चैनल को सक्रिय कर सकता है।

6. एक एंजाइम या आयन चैनल के फॉस्फोराइलेशन का स्तर बदल जाता है, जो आयन चैनल की गतिविधि को प्रभावित करता है, जिससे कोशिका की अंतिम प्रतिक्रिया निर्धारित होती है।

चावल। 2-1. द्वितीयक दूतों की बदौलत सेल में घटनाओं के कुछ सिलसिलेवार एहसास हुए।

पदनाम: * - सक्रिय एंजाइम

जी प्रोटीन-युग्मित झिल्ली रिसेप्टर्स

झिल्ली रिसेप्टर्स जो जी प्रोटीन के एगोनिस्ट-निर्भर सक्रियण में मध्यस्थता करते हैं, 500 से अधिक सदस्यों के साथ प्रोटीन का एक विशेष परिवार बनाते हैं। इसमें α- और β-एड्रीनर्जिक, मस्कैरेनिक एसिटाइलकोलाइन, सेरोटोनिन, एडेनोसिन, घ्राण रिसेप्टर्स, रोडोप्सिन, साथ ही अधिकांश पेप्टाइड हार्मोन के रिसेप्टर्स शामिल हैं। जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर परिवार के सदस्यों में सात ट्रांसमेम्ब्रेन α-हेलिकॉप्टर (चित्रा 2-2 ए) होते हैं, प्रत्येक में 22-28 मुख्य रूप से हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड अवशेष होते हैं।

कुछ लिगेंड्स के लिए, जैसे एसिटाइलकोलाइन, एपिनेफ्रिन, नॉरपेनेफ्रिन और सेरोटोनिन, जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स के विभिन्न उपप्रकार ज्ञात हैं। वे अक्सर प्रतिस्पर्धी एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी के प्रति अपनी आत्मीयता में भिन्न होते हैं।

निम्नलिखित प्रस्तुत किया गया है (चित्र 2-2 बी) एडिनाइलेट साइक्लेज़ का आणविक संगठन, एक एंजाइम जो सीएमपी (पहला खोजा गया दूसरा मैसेंजर) उत्पन्न करता है। एडिनाइलेट साइक्लेज़ नियामक मार्ग को शास्त्रीय जी प्रोटीन-मध्यस्थता सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग माना जाता है।

एडिनाइलेट साइक्लेज़ जी प्रोटीन के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्गों के सकारात्मक या नकारात्मक नियंत्रण के आधार के रूप में कार्य करता है। सकारात्मक नियंत्रण में, β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करने वाले एपिनेफ्रीन जैसे उत्तेजक लिगैंड के बंधन से एएस प्रकार के α सबयूनिट के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है ("एस" उत्तेजना के लिए खड़ा है)। लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर द्वारा जीएस-टाइप जी प्रोटीन के सक्रियण से इसकी सबयूनिट जीटीपी को बांधती है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाती है।

चित्र 2-2 बी दिखाता है कि फॉस्फोलिपेज़ सी कैसे फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-बिस्फोस्फेट को इनोसिटोल 1,4,5-ट्राइस्फॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल में तोड़ देता है। दोनों पदार्थ, इनोसिटॉल 1,4,5-ट्राइफॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल, द्वितीयक दूत हैं। IP3, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर Ca 2+ चैनलों से जुड़कर, इससे Ca 2+ मुक्त करता है, अर्थात। साइटोसोल में Ca 2+ की सांद्रता बढ़ जाती है। डायसाइलग्लिसरॉल, सीए 2+ के साथ मिलकर, प्रोटीन किनेसेस के एक और महत्वपूर्ण वर्ग - प्रोटीन किनेज सी को सक्रिय करता है।

फिर कुछ दूसरे दूतों की संरचना दिखाई गई है (चित्र 2-2 डी-ई): सीएमपी, जीएमपी,

सीजीएमपी.

चावल। 2-2. सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों में शामिल कुछ संरचनाओं के आणविक संगठन के उदाहरण।

ए एक कोशिका झिल्ली रिसेप्टर है जो बाहरी सतह पर एक लिगैंड और अंदर एक हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन को बांधता है। बी - एडिनाइलेट साइक्लेज़ का आणविक संगठन। बी - फॉस्फोलिपेज़ सी की क्रिया के तहत गठित फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल-4,5-डिफॉस्फेट और इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइफॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल की संरचना। डी - 3'', 5''-चक्रीय एएमपी (प्रोटीन काइनेज ए एक्टिवेटर) की संरचना। डी - एचएमएफ की संरचना। ई - 3'', 5''-चक्रीय जीएमपी (प्रोटीन काइनेज जी एक्टिवेटर) की संरचना

हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन

हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन में तीन उपइकाइयाँ होती हैं: α (40,000-45,000 Da), β (लगभग 37,000 Da), और γ (8000-10,000 Da)। इन सबयूनिटों को एन्कोड करने वाले लगभग 20 अलग-अलग जीन अब ज्ञात हैं, जिनमें कम से कम चार β-सबयूनिट जीन और लगभग सात स्तनधारी γ-सबयूनिट जीन शामिल हैं। जी प्रोटीन का कार्य और विशिष्टता आमतौर पर, हालांकि हमेशा नहीं, इसके α सबयूनिट द्वारा निर्धारित होती है। अधिकांश G प्रोटीन में, β और γ सबयूनिट एक दूसरे से मजबूती से जुड़े होते हैं। कुछ हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन और ट्रांसडक्शन मार्ग जिसमें वे शामिल हैं, तालिका में सूचीबद्ध हैं। 2-1.

हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन 100 से अधिक बाह्य नियामक पदार्थों और उनके द्वारा नियंत्रित इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाओं के लिए प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स के बीच मध्यस्थ के रूप में कार्य करते हैं। सामान्य शब्दों में, किसी नियामक पदार्थ को उसके रिसेप्टर से बांधने से जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है, जो या तो एंजाइम को सक्रिय करता है या रोकता है और/या विशिष्ट आयन चैनलों के सक्रियण की ओर ले जाने वाली घटनाओं की एक श्रृंखला शुरू करता है।

चित्र में. 2-3 हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन के संचालन के सामान्य सिद्धांत को दर्शाता है। अधिकांश G प्रोटीन में, α सबयूनिट हेटरोट्रिमेरिक G प्रोटीन का "कार्यकर्ता" होता है। अधिकांश जी प्रोटीन के सक्रिय होने से इस सबयूनिट में गठनात्मक परिवर्तन होता है। निष्क्रिय G प्रोटीन मुख्य रूप से αβγ हेटरोट्रिमर्स के रूप में मौजूद होते हैं,

न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग पदों पर जीडीपी के साथ। लिगैंड-संलग्न रिसेप्टर के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन की परस्पर क्रिया से जीटीपी के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता और βγ-कॉम्प्लेक्स के लिए कम आत्मीयता के साथ α-सबयूनिट को सक्रिय रूप में परिवर्तित किया जाता है। परिणामस्वरूप, सक्रिय α-सबयूनिट जीडीपी जारी करता है, जीटीपी को बांधता है, और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है। अधिकांश जी प्रोटीन के लिए, पृथक α सबयूनिट सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में प्रभावकारी प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है। हालाँकि, कुछ जी प्रोटीन के लिए, जारी βγ-डिमर रिसेप्टर-लिगैंड कॉम्प्लेक्स के सभी या कुछ प्रभावों के लिए जिम्मेदार हो सकता है।

कुछ आयन चैनलों का संचालन सीधे जी प्रोटीन द्वारा नियंत्रित होता है, अर्थात। द्वितीयक दूतों की भागीदारी के बिना. उदाहरण के लिए, हृदय और कुछ न्यूरॉन्स में मस्कैरेनिक एम2 रिसेप्टर्स के साथ एसिटाइलकोलाइन के बंधने से K + चैनलों के एक विशेष वर्ग का सक्रियण होता है। इस मामले में, एसिटाइलकोलाइन को मस्कैरेनिक रिसेप्टर से बांधने से जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है। इसका सक्रिय α-सबयूनिट βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और βγ-डिमर सीधे K+ चैनलों के एक विशेष वर्ग के साथ इंटरैक्ट करता है, जो उन्हें खुली अवस्था में लाता है। एसिटाइलकोलाइन का मस्कैरेनिक रिसेप्टर्स से बंधन, जो हृदय के सिनोट्रियल नोड में पेसमेकर कोशिकाओं की K+ चालकता को बढ़ाता है, मुख्य तंत्रों में से एक है जिसके द्वारा पैरासिम्पेथेटिक तंत्रिकाएं हृदय गति में कमी का कारण बनती हैं।

चावल। 2-3. हेटरोट्रिमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन) के संचालन का सिद्धांत।

तालिका 2-1.कुछ स्तनधारी हेटरोट्रिमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन, उनके α-सबयूनिट्स के आधार पर वर्गीकृत*

* α-सबयूनिट्स के प्रत्येक वर्ग के भीतर, कई आइसोफॉर्म प्रतिष्ठित होते हैं। 20 से अधिक α-उपइकाइयों की पहचान की गई है।

मोनोमेरिक जी प्रोटीन

कोशिकाओं में जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन का एक और परिवार होता है जिसे कहा जाता है मोनोमेरिकजीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन। इन्हें के नाम से भी जाना जाता है कम आणविक भार जी प्रोटीनया छोटे जी प्रोटीन(आणविक भार 20,000-35,000 Da). तालिका 2-2 में मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन के प्रमुख उपवर्ग और उनके कुछ गुण सूचीबद्ध हैं। रास-जैसे और Rho-जैसे मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन टायरोसिन कीनेज, विकास कारक रिसेप्टर से इंट्रासेल्युलर प्रभावकों तक सिग्नल ट्रांसमिशन के चरण में सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में शामिल होते हैं। सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों द्वारा नियंत्रित प्रक्रियाओं में, जिसमें मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन शामिल होते हैं, प्रोटीन संश्लेषण के दौरान पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला का बढ़ना, कोशिकाओं का प्रसार और विभेदन, उनके घातक अध: पतन, एक्टिन साइटोस्केलेटन का नियंत्रण, साइटोस्केलेटन के बीच संचार

और बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स, विभिन्न अंगों और एक्सोसाइटोटिक स्राव के बीच पुटिकाओं का परिवहन।

मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन, उनके हेटरोट्रिमेरिक समकक्षों की तरह, आणविक स्विच होते हैं जो दो रूपों में मौजूद होते हैं - सक्रिय "चालू" और निष्क्रिय "बंद" (चित्र 2-4 बी)। हालाँकि, मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन को सक्रिय करने और निष्क्रिय करने के लिए अतिरिक्त नियामक प्रोटीन की आवश्यकता होती है, जहां तक ​​ज्ञात है, हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के कार्य के लिए इसकी आवश्यकता नहीं होती है। मोनोमेरिक जी प्रोटीन सक्रिय होते हैं गुआनिन न्यूक्लियोटाइड-विमोचन प्रोटीन,और निष्क्रिय हैं GTPase-सक्रिय प्रोटीन।इस प्रकार, मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन की सक्रियता और निष्क्रियता को उन संकेतों द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो गतिविधि को बदलते हैं गुआनिन न्यूक्लियोटाइड-विमोचन प्रोटीनया GTPase-सक्रिय प्रोटीनमोनोमेरिक जी प्रोटीन को सीधे लक्षित करने के बजाय।

चावल। 2-4. मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (मोनोमेरिक जी-प्रोटीन) के संचालन का सिद्धांत।

तालिका 2-2.मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन के उपपरिवार और उनके द्वारा विनियमित कुछ इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाएं

हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन के संचालन का तंत्र

निष्क्रिय जी प्रोटीन मुख्य रूप से αβγ हेटरोट्रिमर्स के रूप में मौजूद होते हैं, जीडीपी उनके न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग पदों पर होती है (चित्रा 2-5 ए)। लिगैंड-संलग्न रिसेप्टर के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन की परस्पर क्रिया से α-सबयूनिट एक सक्रिय रूप में परिवर्तित हो जाता है, जिसमें GTP के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता और βγ-कॉम्प्लेक्स के लिए कम आत्मीयता होती है (चित्र 2-5 बी) ). अधिकांश हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन में, यह α सबयूनिट है जो संरचना है जो सूचना प्रसारित करती है। अधिकांश जी प्रोटीन के सक्रियण से α सबयूनिट में गठनात्मक परिवर्तन होता है।

परिणामस्वरूप, सक्रिय α-सबयूनिट जीडीपी जारी करता है, जीटीपी जोड़ता है (चित्र 2-5 बी), और फिर βγ-डिमर (चित्र 2-5 डी) से अलग हो जाता है। अधिकांश जी प्रोटीन में, पृथक α-सबयूनिट सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में प्रभावकारी प्रोटीन (ई 1) के साथ तुरंत संपर्क करता है (चित्र 2-5 डी)। हालाँकि, कुछ जी प्रोटीन के लिए, जारी βγ-डिमर रिसेप्टर-लिगैंड कॉम्प्लेक्स के सभी या कुछ प्रभावों के लिए जिम्मेदार हो सकता है। βγ-डिमर फिर प्रभावक प्रोटीन ई 2 (छवि 2-5 ई) के साथ बातचीत करता है। आरजीएस जी प्रोटीन परिवार के सदस्यों को जीटीपी हाइड्रोलिसिस को उत्तेजित करने के लिए दिखाया गया है (चित्र 2-5 ई)। यह α सबयूनिट को निष्क्रिय कर देता है और सभी सबयूनिट्स को αβγ हेटरोट्रिमर में जोड़ देता है।

चावल। 2-5. हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के संचालन का चक्र, जो इसकी मदद से घटनाओं की एक और श्रृंखला को ट्रिगर करता हैα -उपइकाइयाँ।

पदनाम: आर - रिसेप्टर, एल - लिगैंड, ई - प्रभावकारक प्रोटीन

हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग

चित्र 2-6 ए तीन लिगेंड, विभिन्न जी प्रोटीन से जुड़े उनके रिसेप्टर्स और उनके आणविक लक्ष्य दिखाता है। एडिनाइलेट साइक्लेज़ सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के सकारात्मक या नकारात्मक नियंत्रण का आधार है जो जी प्रोटीन द्वारा मध्यस्थ होते हैं। एक सकारात्मक नियंत्रण में, β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से अभिनय करने वाले नॉरपेनेफ्रिन जैसे उत्तेजक लिगैंड के बंधन से α सबयूनिट प्रकार α S ("s" उत्तेजना के लिए खड़ा है) के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है। इसलिए, ऐसे G प्रोटीन को G S-प्रकार G प्रोटीन कहा जाता है। लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर द्वारा जी एस-टाइप जी प्रोटीन के सक्रियण से इसकी α एस सबयूनिट जीटीपी को बांधती है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाती है।

अन्य नियामक पदार्थ, जैसे एपिनेफ्रीन, α 2 रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हैं, या एडेनोसिन, α 1 रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हैं, या डोपामाइन, डी 2 रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हैं, एडिनाइलेट साइक्लेज़ के नकारात्मक या निरोधात्मक नियंत्रण में शामिल होते हैं। ये नियामक पदार्थ G i-प्रकार G प्रोटीन को सक्रिय करते हैं, जिसमें α i प्रकार का α सबयूनिट होता है ("i" का अर्थ है निषेध)। इसके साथ एक निरोधात्मक लिगैंड का बंधन

रिसेप्टर G-प्रोटीन के G i-प्रकार को सक्रिय करता है और βγ-डिमर से इसके α i-सबयूनिट के पृथक्करण का कारण बनता है। सक्रिय α i सबयूनिट एडिनाइलेट साइक्लेज से बंध जाता है और इसकी गतिविधि को दबा देता है। इसके अलावा, βγ डिमर मुक्त α s सबयूनिट को बांध सकते हैं। इस तरह, βγ-डिमर्स को मुक्त α s-सबयूनिट से बांधना एडिनाइलेट साइक्लेज की उत्तेजना को और दबा देता है, जिससे उत्तेजक लिगैंड की क्रिया अवरुद्ध हो जाती है।

बाह्यकोशिकीय एगोनिस्ट का एक अन्य वर्ग (चित्र 2-6 ए) रिसेप्टर्स से जुड़ता है जो जी क्यू नामक जी प्रोटीन के माध्यम से फॉस्फोलिपेज़ सी के β-आइसोफॉर्म को सक्रिय करता है। यह फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-बिस्फोस्फेट (थोड़ी मात्रा में मौजूद एक फॉस्फोलिपिड) को तोड़ता है। प्लाज्मा झिल्ली में) से इनोसिटॉल 1,4,5-ट्राइफॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल, जो द्वितीयक संदेशवाहक हैं। आईपी ​​3, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर सीए 2+ चैनलों से जुड़कर, इससे सीए 2+ जारी करता है, यानी। साइटोसोल में Ca 2+ की सांद्रता बढ़ जाती है। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम सीए 2+ चैनल कंकाल और हृदय की मांसपेशियों में इलेक्ट्रोमैकेनिकल युग्मन में शामिल होते हैं। डायसाइलग्लिसरॉल, सीए 2+ के साथ मिलकर, प्रोटीन काइनेज सी को सक्रिय करता है। इसके सब्सट्रेट्स में, उदाहरण के लिए, कोशिका विभाजन के नियमन में शामिल प्रोटीन शामिल हैं।

चावल। 2-6. हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन पथ के उदाहरण।

ए - दिए गए तीन उदाहरणों में, एक न्यूरोट्रांसमीटर को एक रिसेप्टर से बांधने से जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है और उसके बाद दूसरे मैसेंजर मार्ग सक्रिय हो जाते हैं। जी एस, जी क्यू, और जी आई तीन अलग-अलग प्रकार के हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन को संदर्भित करते हैं। बी - फॉस्फोराइलेशन द्वारा सेलुलर प्रोटीन के विनियमन से उनकी गतिविधि में वृद्धि या कमी होती है, और यह बदले में, शरीर के लिए आवश्यक सेलुलर प्रतिक्रिया निर्धारित करता है। प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन प्रोटीन किनेसेस द्वारा किया जाता है, और डीफॉस्फोराइलेशन प्रोटीन फॉस्फेटेस द्वारा किया जाता है। प्रोटीन काइनेज एटीपी से फॉस्फेट समूह (पीआई) को प्रोटीन के सेरीन, थ्रेओनीन या टायरोसिन अवशेषों में स्थानांतरित करता है। यह फॉस्फोराइलेशन सेलुलर प्रोटीन की संरचना और कार्य को विपरीत रूप से बदल देता है। दोनों प्रकार के एंजाइम, किनेसेस और फॉस्फेटेस, अलग-अलग इंट्रासेल्युलर दूसरे दूतों द्वारा नियंत्रित होते हैं

इंट्रासेल्युलर प्रोटीन किनेसेस के सक्रियण के लिए मार्ग

लिगैंड-संलग्न रिसेप्टर के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन की परस्पर क्रिया से α-सबयूनिट एक सक्रिय रूप में परिवर्तित हो जाता है, जिसमें GTP के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता और βγ-कॉम्प्लेक्स के लिए कम आत्मीयता होती है। अधिकांश जी प्रोटीन के सक्रिय होने से α सबयूनिट में एक गठनात्मक परिवर्तन होता है, जो जीडीपी जारी करता है, जीटीपी को बांधता है, और फिर βγ डिमर से अलग हो जाता है। पृथक्कृत α-सबयूनिट सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में प्रभावकारी प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है।

चित्र 2-7 ए, α s-प्रकार α सबयूनिट के साथ हेटरोट्रिमेरिक G s-प्रकार G प्रोटीन के सक्रियण को दर्शाता है, जो रिसेप्टर लिगैंड से जुड़ने के कारण होता है और G s-प्रकार G प्रोटीन बाइंडिंग के α s-सबयूनिट की ओर जाता है। GTP और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और फिर इसके साथ इंटरैक्ट करता है ऐडीनाइलेट साइक्लेज।इससे सीएमपी स्तर में वृद्धि होती है और पीकेए सक्रिय होता है।

चित्र 2-7 बी α t-प्रकार α सबयूनिट के साथ हेटरोट्रिमेरिक G t-प्रकार G प्रोटीन के सक्रियण को दर्शाता है, जो रिसेप्टर लिगैंड से जुड़ने के कारण होता है और इस तथ्य की ओर जाता है कि G t-प्रकार का α t-सबयूनिट जी प्रोटीन सक्रिय होता है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और फिर इसके साथ परस्पर क्रिया करता है फॉस्फोडिएस्टरेज़।इससे सीजीएमपी स्तर में वृद्धि होती है और पीकेजी की सक्रियता बढ़ती है।

कैटेकोलामाइन रिसेप्टर α 1, G αq सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करता है, जो फॉस्फोलिपेज़ C को सक्रिय करता है। चित्र 2-7 B, α q प्रकार के α सबयूनिट के साथ G αq प्रकार के हेटरोट्रिमेरिक G प्रोटीन के सक्रियण को दर्शाता है, जो बाइंडिंग के कारण होता है। लिगैंड को रिसेप्टर की ओर ले जाता है और जी-प्रोटीन जी αq-प्रकार का α q-सबयूनिट सक्रिय होता है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और फिर इसके साथ इंटरैक्ट करता है फॉस्फोलिपेज़ सी.यह फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4,5-डाइफॉस्फेट को आईपी 3 और डीएजी में विभाजित करता है। इसके परिणामस्वरूप आईपी 3 और डीएजी स्तर में वृद्धि होती है। आईपी ​​3, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर सीए 2+ चैनलों से जुड़कर,

इससे Ca 2+ रिलीज होता है। डीएजी प्रोटीन काइनेज सी के सक्रियण का कारण बनता है। एक अस्थिर कोशिका में, इस एंजाइम की एक महत्वपूर्ण मात्रा निष्क्रिय रूप में साइटोसोल में होती है। सीए 2+ प्रोटीन काइनेज सी को प्लाज्मा झिल्ली की आंतरिक सतह से बांधने का कारण बनता है। यहां एंजाइम को डायसाइलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जो फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4,5-बिस्फोस्फेट के हाइड्रोलिसिस से बनता है। यदि एंजाइम झिल्ली में स्थित है तो मेम्ब्रेन फॉस्फेटिडिलसेरिन प्रोटीन काइनेज सी का उत्प्रेरक भी हो सकता है।

प्रोटीन काइनेज सी के लगभग 10 आइसोफॉर्म का वर्णन किया गया है। हालांकि उनमें से कुछ कई स्तनधारी कोशिकाओं में मौजूद हैं, γ और ε उपप्रकार मुख्य रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की कोशिकाओं में पाए जाते हैं। प्रोटीन काइनेज सी के उपप्रकार न केवल पूरे शरीर में उनके वितरण में भिन्न होते हैं, बल्कि, जाहिर तौर पर, उनकी गतिविधि को विनियमित करने के तंत्र में भी भिन्न होते हैं। उनमें से कुछ अस्थिर कोशिकाओं में प्लाज्मा झिल्ली से जुड़े होते हैं, यानी। सक्रियण के लिए Ca 2+ सांद्रता में वृद्धि की आवश्यकता नहीं है। प्रोटीन काइनेज सी के कुछ आइसोफॉर्म एराकिडोनिक एसिड या अन्य असंतृप्त फैटी एसिड द्वारा सक्रिय होते हैं।

प्रोटीन काइनेज सी का प्रारंभिक क्षणिक सक्रियण डायसीलग्लिसरॉल के प्रभाव में होता है, जो फॉस्फोलिपेज़ सी β सक्रिय होने पर जारी होता है, और आईपी 3 द्वारा इंट्रासेल्युलर स्टोर्स से जारी सीए 2+ के प्रभाव में भी होता है। प्रोटीन काइनेज सी की लंबे समय तक चलने वाली सक्रियता रिसेप्टर-निर्भर फॉस्फोलिपेज़ ए 2 और डी द्वारा शुरू होती है। वे मुख्य रूप से फॉस्फेटिडिलकोलाइन, मुख्य झिल्ली फॉस्फोलिपिड पर कार्य करते हैं। फॉस्फोलिपेज़ ए 2 इससे दूसरे स्थान पर फैटी एसिड (आमतौर पर असंतृप्त) और लाइसोफोस्फेटिडिलकोलाइन को अलग करता है। ये दोनों उत्पाद प्रोटीन काइनेज सी के कुछ आइसोफॉर्म को सक्रिय करते हैं। रिसेप्टर-निर्भर फॉस्फोलिपेज़ डी फॉस्फेटिडिलकोलाइन को तोड़ता है जिससे फॉस्फेटिडिक एसिड और कोलीन बनता है। फॉस्फेटिडिक एसिड को आगे चलकर डायसाइलग्लिसरॉल में बदल दिया जाता है, जो प्रोटीन कीनेस सी की दीर्घकालिक उत्तेजना में शामिल होता है।

चावल। 2-7. प्रोटीन काइनेज ए, प्रोटीन काइनेज जी और प्रोटीन काइनेज सी के सक्रियण के मूल सिद्धांत।

पदनाम: आर - रिसेप्टर, एल - लिगैंड

सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज (प्रोटीन काइनेज ए) और संबंधित सिग्नलिंग मार्ग

सीएमपी की अनुपस्थिति में, सीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज (प्रोटीन किनेज ए) में चार सबयूनिट होते हैं: दो नियामक और दो उत्प्रेरक। अधिकांश सेल प्रकारों में, उत्प्रेरक सबयूनिट समान होता है, और नियामक सबयूनिट अत्यधिक विशिष्ट होते हैं। नियामक उपइकाइयों की उपस्थिति कॉम्प्लेक्स की एंजाइमेटिक गतिविधि को लगभग पूरी तरह से दबा देती है। इस प्रकार, सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज एंजाइमेटिक गतिविधि के सक्रियण में कॉम्प्लेक्स से नियामक सबयूनिट्स का पृथक्करण शामिल होना चाहिए।

सक्रियण सीएमपी की माइक्रोमोलर सांद्रता की उपस्थिति में होता है। प्रत्येक नियामक उपइकाई अपने दो अणुओं को बांधती है। सीएमपी की बाइंडिंग नियामक सबयूनिट्स में गठनात्मक परिवर्तन लाती है और उत्प्रेरक सबयूनिट्स के साथ उनकी बातचीत की आत्मीयता को कम करती है। परिणामस्वरूप, नियामक सबयूनिट उत्प्रेरक सबयूनिट से अलग हो जाते हैं, और उत्प्रेरक सबयूनिट सक्रिय हो जाते हैं। सक्रिय उत्प्रेरक सबयूनिट फॉस्फोराइलेट्स विशिष्ट सेरीन और थ्रेओनीन अवशेषों पर प्रोटीन को लक्षित करते हैं।

सीएमपी-निर्भर और प्रोटीन किनेसेस के अन्य वर्गों के अमीनो एसिड अनुक्रमों की तुलना से पता चलता है कि, उनके नियामक गुणों में मजबूत अंतर के बावजूद, ये सभी एंजाइम मध्य भाग की प्राथमिक संरचना में अत्यधिक समरूप हैं। इस भाग में एटीपी-बाइंडिंग डोमेन और एंजाइम की सक्रिय साइट होती है, जो एटीपी से स्वीकर्ता प्रोटीन तक फॉस्फेट के हस्तांतरण को सुनिश्चित करती है। प्रोटीन के इस उत्प्रेरक मध्य भाग से परे काइनेज क्षेत्र काइनेज गतिविधि के नियमन में शामिल होते हैं।

सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज के उत्प्रेरक सबयूनिट की क्रिस्टल संरचना भी निर्धारित की गई है। सभी ज्ञात प्रोटीन किनेसेस में मौजूद अणु के उत्प्रेरक मध्य भाग में दो भाग होते हैं। छोटे हिस्से में एक असामान्य एटीपी-बाध्यकारी साइट होती है, और बड़े हिस्से में एक पेप्टाइड बाइंडिंग साइट होती है। कई प्रोटीन किनेसेस में एक नियामक क्षेत्र भी होता है जिसे कहा जाता है स्यूडोसब्सट्रेट डोमेन.अमीनो एसिड अनुक्रम में, यह सब्सट्रेट प्रोटीन के फॉस्फोराइलेटेबल क्षेत्रों जैसा दिखता है। स्यूडोसब्सट्रेट डोमेन, प्रोटीन किनेज की सक्रिय साइट से जुड़कर, प्रोटीन किनेज के वास्तविक सब्सट्रेट्स के फॉस्फोराइलेशन को रोकता है। काइनेज सक्रियण में स्यूडोसब्सट्रेट डोमेन के निरोधात्मक प्रभाव को खत्म करने के लिए प्रोटीन काइनेज का फॉस्फोराइलेशन या गैर-सहसंयोजक एलोस्टेरिक संशोधन शामिल हो सकता है।

चावल। 2-8. सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज ए और लक्ष्य।

जब एपिनेफ्रीन अपने संबंधित रिसेप्टर से जुड़ता है, तो α s सबयूनिट की सक्रियता सीएमपी स्तर को बढ़ाने के लिए एडिनाइलेट साइक्लेज को उत्तेजित करती है। सीएमपी प्रोटीन काइनेज ए को सक्रिय करता है, जो फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से तीन मुख्य प्रभाव डालता है। (1) प्रोटीन काइनेज ए ग्लाइकोजन फॉस्फोरिलेज किनेज को सक्रिय करता है, जो फॉस्फोराइलेट करता है और ग्लाइकोजन फॉस्फोरिलेज को सक्रिय करता है। (2) प्रोटीन काइनेज ए ग्लाइकोजन सिंथेज़ को निष्क्रिय कर देता है और इस प्रकार ग्लाइकोजन का निर्माण कम कर देता है। (3) प्रोटीन काइनेज ए फॉस्फोप्रोटीन फॉस्फेट अवरोधक-1 को सक्रिय करता है और इस तरह फॉस्फेट को रोकता है। समग्र प्रभाव ग्लूकोज के स्तर में परिवर्तन का समन्वय करना है।

पदनाम: यूडीपी-ग्लूकोज - यूरिडीन डाइफॉस्फेट ग्लूकोज

एडिनाइलेट साइक्लेज़ गतिविधि का हार्मोनल विनियमन

चित्र 2-9 ए हार्मोन-प्रेरित उत्तेजना और एडिनाइलेट साइक्लेज़ के निषेध के सिद्धांत तंत्र को दर्शाता है। प्रकार α s (उत्तेजक) के α सबयूनिट से जुड़े रिसेप्टर के साथ एक लिगैंड की बातचीत एडिनाइलेट साइक्लेज के सक्रियण का कारण बनती है, जबकि प्रकार α i (निरोधात्मक) के α सबयूनिट से जुड़े रिसेप्टर के साथ एक लिगैंड की बातचीत के कारण अवरोध होता है। एंजाइम. जी βγ सबयूनिट उत्तेजक और निरोधात्मक जी प्रोटीन दोनों में समान है। G α सबयूनिट और रिसेप्टर अलग-अलग हैं। सक्रिय G α GTP कॉम्प्लेक्स का लिगैंड-उत्तेजित गठन G αs और G αi प्रोटीन दोनों में समान तंत्र के माध्यम से होता है। हालाँकि, G αs GTP और G αi GTP एडिनाइलेट साइक्लेज के साथ अलग-अलग तरह से इंटरैक्ट करते हैं। एक (G αs GTP) उत्तेजित करता है, और दूसरा G αi GTP) इसकी उत्प्रेरक गतिविधि को रोकता है।

चित्र 2-9 बी कुछ हार्मोनों द्वारा प्रेरित एडिनाइलेट साइक्लेज़ के सक्रियण और निषेध के तंत्र को दर्शाता है। β 1 -, β 2 - और D 1 -रिसेप्टर्स सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करते हैं जो एडिनाइलेट साइक्लेज को सक्रिय करते हैं और सीएमपी स्तर को बढ़ाते हैं। α 2 और D 2 रिसेप्टर्स G αi सबयूनिट्स के साथ इंटरैक्ट करते हैं, जो एडिनाइलेट साइक्लेज को रोकते हैं। (जहां तक ​​α 1 रिसेप्टर का सवाल है, यह जी सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करता है, जो फॉस्फोलिपेज़ सी को सक्रिय करता है।) चित्र में प्रस्तुत उदाहरणों में से एक पर विचार करें। एपिनेफ्रिन β 1 रिसेप्टर से जुड़ता है, जिससे G αs प्रोटीन सक्रिय होता है, जो एडिनाइलेट साइक्लेज़ को उत्तेजित करता है। इससे इंट्रासेल्युलर सीएमपी स्तर में वृद्धि होती है, और इस प्रकार पीकेए गतिविधि बढ़ जाती है। दूसरी ओर, नॉरपेनेफ्रिन α 2 रिसेप्टर से जुड़ता है, जिससे G αi प्रोटीन सक्रिय होता है, जो एडिनाइलेट साइक्लेज को रोकता है और इस तरह सीएमपी के इंट्रासेल्युलर स्तर को कम करता है, जिससे पीकेए गतिविधि कम हो जाती है।

चावल। 2-9. लिगैंड (हार्मोन)-प्रेरित सक्रियण और एडिनाइलेट साइक्लेज का निषेध।

ए मौलिक तंत्र है. बी - विशिष्ट हार्मोन के संबंध में तंत्र

प्रोटीन काइनेज सी और संबंधित सिग्नलिंग मार्ग

α 1 रिसेप्टर G प्रोटीन के G αq सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करता है, जो फॉस्फोलिपेज़ C को सक्रिय करता है। फॉस्फोलिपेज़ C, फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-डिफॉस्फेट को IP 3 और DAG में विभाजित करता है। आईपी ​​3, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर सीए 2+ चैनलों से जुड़कर, इससे सीए 2+ जारी करता है, यानी। साइटोसोल में Ca 2+ की सांद्रता बढ़ जाती है। डीएजी प्रोटीन काइनेज सी के सक्रियण का कारण बनता है। एक अस्थिर कोशिका में, यह एंजाइम साइटोसोल में निष्क्रिय होता है

रूप। यदि साइटोसोलिक सीए 2+ का स्तर बढ़ता है, तो सीए 2+ प्रोटीन काइनेज सी के साथ परस्पर क्रिया करता है, जिससे प्रोटीन काइनेज सी कोशिका झिल्ली की आंतरिक सतह से जुड़ जाता है। इस स्थिति में, एंजाइम फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल-4,5-डिफॉस्फेट के हाइड्रोलिसिस के दौरान बनने वाले डायसाइलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय होता है। यदि एंजाइम झिल्ली में स्थित है तो मेम्ब्रेन फॉस्फेटिडिलसेरिन प्रोटीन काइनेज सी का उत्प्रेरक भी हो सकता है।

तालिका 2-3 स्तनधारी प्रोटीन काइनेज सी के आइसोफॉर्म और इन आइसोफॉर्म के गुणों को सूचीबद्ध करती है।

तालिका 2-3.स्तनधारी प्रोटीन काइनेज सी आइसोफॉर्म के गुण

डीएजी - डायसाइलग्लिसरॉल; पीएस - फॉस्फेटिडिलसेरिन; एफएफए - सीआईएस-असंतृप्त फैटी एसिड; एलपीसी - लाइसोफोस्फेटिडिलकोलाइन।

चावल। 2-10. डायसाइलग्लिसरॉल/इनोसिटोल 1,4,5-ट्राइफॉस्फेट सिग्नलिंग मार्ग

एराकिडोनिक एसिड के उदाहरण का उपयोग करके फॉस्फोलिपेज़ और संबंधित सिग्नलिंग मार्ग

जी प्रोटीन के माध्यम से कुछ एगोनिस्ट सक्रिय होते हैं फॉस्फोलिपेज़ ए 2,जो झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स पर कार्य करता है। उनकी प्रतिक्रियाओं के उत्पाद प्रोटीन काइनेज सी को सक्रिय कर सकते हैं। विशेष रूप से, फॉस्फोलिपेज़ ए 2 फॉस्फोलिपिड्स से दूसरे स्थान पर स्थित फैटी एसिड को अलग करता है। इस तथ्य के कारण कि कुछ फॉस्फोलिपिड्स में इस स्थिति में एराकिडोनिक एसिड होता है, जो फॉस्फोलिपेज़ ए 2 के कारण होता है, इन फॉस्फोलिपिड्स के टूटने से इसकी एक महत्वपूर्ण मात्रा निकलती है।

फॉस्फोलिपेज़ ए 2 से जुड़े एराकिडोनिक एसिड के ऊपर वर्णित सिग्नलिंग मार्ग को प्रत्यक्ष कहा जाता है। एराकिडोनिक एसिड के सक्रियण का अप्रत्यक्ष मार्ग फॉस्फोलिपेज़ सी β से जुड़ा है।

एराकिडोनिक एसिड स्वयं एक प्रभावकारी अणु है, और इसके अलावा, इंट्रासेल्युलर संश्लेषण के लिए अग्रदूत के रूप में कार्य करता है प्रोस्टाग्लैंडिंस, प्रोस्टेसाइक्लिन, थ्रोम्बोक्सेनऔर leukotrienes- नियामक अणुओं के महत्वपूर्ण वर्ग। एराकिडोनिक एसिड भी डायसील-ग्लिसरॉल के टूटने वाले उत्पादों से बनता है।

प्रोस्टाग्लैंडिंस, प्रोस्टेसाइक्लिन और थ्रोम्बोक्सेन एराकिडोनिक एसिड से संश्लेषित होते हैं साइक्लोऑक्सीजिनेज-निर्भर मार्ग,और ल्यूकोट्रिएन्स - लिपोक्सीजिनेज-निर्भर मार्ग।ग्लूकोकार्टोइकोड्स के सूजन-रोधी प्रभावों में से एक फॉस्फोलिपेज़ ए 2 का निषेध है, जो फॉस्फोलिपिड्स से एराकिडोनिक एसिड जारी करता है। एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड (एस्पिरिन ) और अन्य गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं साइक्लोऑक्सीजिनेज द्वारा एराकिडोनिक एसिड के ऑक्सीकरण को रोकती हैं।

चावल। 2-11. अरचिडोनिक एसिड सिग्नलिंग मार्ग।

पदनाम: पीजी - प्रोस्टाग्लैंडीन, एलएच - ल्यूकोट्रिएन, जीपीईटीई - हाइड्रोपेरॉक्सीइकोसेटेट्राएनोएट, जीईटीई - हाइड्रोक्सीइकोसेटेट्राएनोएट, ईपीआर - एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम

कैल्मोडुलिन: संरचना और कार्य

न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज, हार्मोन स्राव और मांसपेशी संकुचन सहित विभिन्न महत्वपूर्ण सेलुलर प्रक्रियाएं, साइटोसोलिक सीए 2+ स्तरों द्वारा नियंत्रित होती हैं। यह आयन जिस तरह से सेलुलर प्रक्रियाओं को प्रभावित करता है, वह कैल्मोडुलिन से बंधने के माध्यम से होता है।

शांतोडुलिन- 16,700 आणविक भार वाला प्रोटीन (चित्र 2-12 ए)। यह सभी कोशिकाओं में मौजूद होता है, कभी-कभी यह उनकी कुल प्रोटीन सामग्री का 1% तक होता है। कैल्मोडुलिन चार कैल्शियम आयनों (चित्र 2-12 बी और सी) को बांधता है, जिसके बाद यह कॉम्प्लेक्स विभिन्न इंट्रासेल्युलर प्रोटीन की गतिविधि को नियंत्रित करता है, जिनमें से कई प्रोटीन किनेसेस नहीं हैं।

कैल्मोडुलिन के साथ सीए 2+ कॉम्प्लेक्स कैल्मोडुलिन-निर्भर प्रोटीन किनेसेस को भी सक्रिय करता है। विशिष्ट शांतोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनेसेस फॉस्फोराइलेट विशिष्ट प्रभावकारी प्रोटीन, जैसे मायोसिन नियामक प्रकाश श्रृंखला, फॉस्फोरिलेज़ और बढ़ाव कारक II। मल्टीफंक्शनल कैल्मोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनेसेस कई परमाणु, साइटोस्केलेटल या झिल्ली प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है। कुछ शांतोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनेसेस, जैसे

मायोसिन प्रकाश श्रृंखला और फॉस्फोराइलेज काइनेज केवल एक सेलुलर सब्सट्रेट पर कार्य करते हैं, जबकि अन्य बहुक्रियाशील होते हैं और एक से अधिक सब्सट्रेट प्रोटीन फॉस्फोराइलेट करते हैं।

कैल्मोडुलिन-निर्भर प्रोटीन काइनेज II तंत्रिका तंत्र का एक प्रमुख प्रोटीन है। मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों में यह कुल प्रोटीन का 2% तक होता है। यह काइनेज उस तंत्र में शामिल है जिसमें तंत्रिका टर्मिनल में सीए 2+ की एकाग्रता में वृद्धि एक्सोसाइटोसिस द्वारा एक न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई का कारण बनती है। इसका मुख्य सब्सट्रेट एक प्रोटीन है जिसे कहा जाता है सिनैप्सिन I,तंत्रिका अंत में मौजूद होता है और सिनैप्टिक वेसिकल्स की बाहरी सतह से जुड़ता है। जब सिनैप्सिन I पुटिकाओं से बंध जाता है, तो यह एक्सोसाइटोसिस को रोकता है। सिनैप्सिन I का फॉस्फोराइलेशन इसे पुटिकाओं से अलग कर देता है, जिससे उन्हें एक्सोसाइटोसिस द्वारा न्यूरोट्रांसमीटर को सिनैप्टिक फांक में छोड़ने की अनुमति मिलती है।

मायोसिन प्रकाश श्रृंखला काइनेज चिकनी मांसपेशियों के संकुचन के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं में साइटोसोलिक सीए 2+ एकाग्रता में वृद्धि मायोसिन प्रकाश श्रृंखला किनेज को सक्रिय करती है। मायोसिन नियामक प्रकाश श्रृंखलाओं के फॉस्फोराइलेशन से चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में लंबे समय तक संकुचन होता है।

चावल। 2-12. शांतोडुलिन।

ए - कैल्शियम के बिना कैल्मोडुलिन। बी - कैल्मोडुलिन और पेप्टाइड लक्ष्य के लिए कैल्शियम बाइंडिंग। बी - कनेक्शन योजना.

पदनाम: ईएफ - सीए 2+ - कैल्मोडुलिन के बाध्यकारी डोमेन

आंतरिक एंजाइमेटिक गतिविधि वाले रिसेप्टर्स (उत्प्रेरक रिसेप्टर्स)

हार्मोन और वृद्धि कारक कोशिका सतह प्रोटीन से बंधे होते हैं जिनकी झिल्ली के साइटोप्लाज्मिक पक्ष पर एंजाइमेटिक गतिविधि होती है। चित्र 2-13 उत्प्रेरक रिसेप्टर्स के पांच वर्गों को दर्शाता है।

ट्रांसमेम्ब्रेन के विशिष्ट उदाहरणों में से एक गनीलेट साइक्लेज़ गतिविधि वाले रिसेप्टर्स, एट्रियल नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (एएनपी) रिसेप्टर।एएनपी जिस झिल्ली रिसेप्टर से जुड़ता है वह सिग्नल ट्रांसडक्शन सिस्टम से स्वतंत्र होता है। बाह्यकोशिकीय एगोनिस्ट की क्रिया का वर्णन ऊपर किया गया था, जो झिल्ली रिसेप्टर्स से जुड़कर या तो जी एस प्रोटीन के माध्यम से एडिनाइलेट साइक्लेज को सक्रिय करता है, या जी आई के माध्यम से इसे रोकता है। एएनपी के लिए झिल्ली रिसेप्टर्स दिलचस्प हैं क्योंकि रिसेप्टर्स में स्वयं गनीलेट साइक्लेज गतिविधि होती है, जो रिसेप्टर के साथ एएनपी के बंधन से प्रेरित होती है।

एएनपी रिसेप्टर्स में एक बाह्य कोशिकीय एएनपी-बाध्यकारी डोमेन, एक एकल ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स और एक इंट्रासेल्युलर गनीलेट साइक्लेज डोमेन होता है। एएनपी को रिसेप्टर से बांधने से इंट्रासेल्युलर सीजीएमपी स्तर बढ़ जाता है, जो सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज को उत्तेजित करता है। सीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज के विपरीत, जिसमें नियामक और उत्प्रेरक सबयूनिट होते हैं, सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज के नियामक और उत्प्रेरक डोमेन एक ही पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला पर स्थित होते हैं। सीजीएमपी-निर्भर काइनेज तब इंट्रासेल्युलर प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे विभिन्न सेलुलर प्रतिक्रियाएं होती हैं।

सेरीन-थ्रेओनीन कीनेस गतिविधि वाले रिसेप्टर्सकेवल सेरीन और/या थ्रेओनीन अवशेषों पर फॉस्फोराइलेट प्रोटीन।

गैर-जी प्रोटीन-युग्मित झिल्ली रिसेप्टर्स के एक अन्य परिवार में आंतरिक टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि वाले प्रोटीन होते हैं। रिसेप्टर्स अपनी स्वयं की टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथएकमात्र ग्लाइकोसिलेटेड बाह्यकोशिकीय डोमेन वाले प्रोटीन हैं

टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथ ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र और इंट्रासेल्युलर डोमेन। किसी एगोनिस्ट को उनसे बांधना, उदा. तंत्रिका वृद्धि कारक (एनजीएफ),टायरोसिन-प्रोटीन काइनेज गतिविधि को उत्तेजित करता है, जो कुछ टायरोसिन अवशेषों पर विशिष्ट प्रभावकारी प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है। जब एनजीएफ उनसे जुड़ जाता है तो अधिकांश विकास कारक रिसेप्टर्स मंद हो जाते हैं। यह रिसेप्टर का डिमराइजेशन है जो इसकी टायरोसिन प्रोटीन किनेज गतिविधि की उपस्थिति की ओर ले जाता है। सक्रिय रिसेप्टर्स अक्सर स्वयं फॉस्फोराइलेशन करते हैं, जिसे ऑटोफॉस्फोराइलेशन कहा जाता है।

सुपरफ़ैमिली को पेप्टाइड रिसेप्टर्सइंसुलिन रिसेप्टर्स शामिल करें। ये टायरोसिन प्रोटीन किनेसेस भी हैं। इंसुलिन रिसेप्टर परिवार से संबंधित रिसेप्टर्स के उपवर्ग में, अनलिगैंडेड रिसेप्टर एक डाइसल्फ़ाइड-लिंक्ड डिमर के रूप में मौजूद होता है। इंसुलिन के साथ अंतःक्रिया से दोनों मोनोमर्स में गठनात्मक परिवर्तन होते हैं, जो इंसुलिन बाइंडिंग को बढ़ाता है, रिसेप्टर टायरोसिन कीनेज को सक्रिय करता है और रिसेप्टर के ऑटोफॉस्फोराइलेशन को बढ़ाता है।

किसी हार्मोन या वृद्धि कारक को उसके रिसेप्टर से बांधने से विभिन्न प्रकार की सेलुलर प्रतिक्रियाएं शुरू हो जाती हैं, जिसमें साइटोप्लाज्म में सीए 2+ का प्रवेश, Na + /H + चयापचय में वृद्धि, अमीनो एसिड और चीनी ग्रहण की उत्तेजना, फॉस्फोलिपेज़ सी β की उत्तेजना और फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल डिफॉस्फेट का हाइड्रोलिसिस।

रिसेप्टर्स वृद्धि हार्मोन, प्रोलैक्टिनऔर एरिथ्रोपोइटिन,बिल्कुल रिसेप्टर्स की तरह इंटरफेरॉनऔर कई साइटोकिन्स,सीधे प्रोटीन किनेसेस के रूप में कार्य न करें। हालाँकि, सक्रियण के बाद, ये रिसेप्टर्स इंट्रासेल्युलर टायरोसिन-प्रोटीन किनेसेस के साथ सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो उनके इंट्रासेल्युलर प्रभाव को ट्रिगर करते हैं। यही कारण है कि वे अपनी टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथ सच्चे रिसेप्टर्स नहीं हैं, बल्कि बस उनसे बंधे रहते हैं।

संरचना के आधार पर, यह माना जा सकता है कि ट्रांसमेम्ब्रेन टायरोसिन प्रोटीन फॉस्फेटेसरिसेप्टर्स भी हैं, और उनकी टायरोसिन-प्रोटीन फॉस्फेट गतिविधि बाह्यकोशिकीय लिगैंड द्वारा नियंत्रित होती है।

चावल। 2-13. उत्प्रेरक रिसेप्टर्स.

ए - ग्वानिल साइक्लेज रिसेप्टर, बी - सेरीन-थ्रेओनीन कीनेज गतिविधि के साथ रिसेप्टर, बी - अपनी स्वयं की टायरोसिन-प्रोटीन कीनेज गतिविधि के साथ रिसेप्टर, डी - टायरोसिन-प्रोटीन कीनेज गतिविधि से जुड़े रिसेप्टर्स

इंटरफेरॉन रिसेप्टर्स के उदाहरण का उपयोग करते हुए रिसेप्टर से जुड़े प्रोटीन टायरोसिन किनेसेस

इंटरफेरॉन रिसेप्टर्स सीधे प्रोटीन किनेसेस नहीं हैं। एक बार सक्रिय होने पर, ये रिसेप्टर्स इंट्रासेल्युलर टायरोसिन-प्रोटीन किनेसेस के साथ सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो उनके इंट्रासेल्युलर प्रभाव को ट्रिगर करते हैं। अर्थात्, वे अपने स्वयं के टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथ सच्चे रिसेप्टर्स नहीं हैं, लेकिन बस उनसे बंधते हैं, तथाकथित रिसेप्टर्स रिसेप्टर-संबद्ध (रिसेप्टर-आश्रित) टायरोसिन-प्रोटीन किनेसेस।

वे तंत्र जिनके द्वारा ये रिसेप्टर्स अपना प्रभाव डालते हैं, तब ट्रिगर होते हैं जब एक हार्मोन रिसेप्टर से जुड़ जाता है, जिससे यह मंद हो जाता है। एक रिसेप्टर डिमर एक या अधिक सदस्यों को बांधता है दोहरे चरित्र वाला-प्रोटीन टायरोसिन किनेसेस (जेएके) का परिवार। जेएके फिर पार करें

रिसेप्टर के साथ-साथ एक दूसरे को फॉस्फोराइलेट करें। सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन (एसटीएटी) परिवार के सक्रियकर्ता रिसेप्टर और जेएके कॉम्प्लेक्स पर फॉस्फोराइलेटेड डोमेन को बांधते हैं। STAT प्रोटीन को JAK किनेसेस द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है और फिर सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स से अलग कर दिया जाता है। फॉस्फोराइलेटेड एसटीएटी प्रोटीन अंततः डिमर बनाते हैं जो कुछ जीनों के प्रतिलेखन को सक्रिय करने के लिए नाभिक में चले जाते हैं।

प्रत्येक हार्मोन के लिए रिसेप्टर की विशिष्टता आंशिक रूप से JAK या STAT परिवार के सदस्यों की विशिष्टता पर निर्भर करती है जो सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए गठबंधन करते हैं। कुछ मामलों में, सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस द्वारा उपयोग किए जाने वाले एडेप्टर प्रोटीन के माध्यम से एमएपी (माइटोजेन-एक्टिवेटिंग प्रोटीन) किनेसे कैस्केड को भी सक्रिय करता है। कुछ रिसेप्टर टायरोसिन कीनेस लिगैंड प्रतिक्रियाओं में JAK और STAT मार्ग भी शामिल हैं।

चावल। 2-14. प्रोटीन टायरोसिन कीनेस गतिविधि से जुड़े उत्प्रेरक रिसेप्टर्स का उदाहरण। α-सक्रिय रिसेप्टर -इंटरफेरॉन (ए) औरγ - इंटरफेरॉन (बी)

रास-जैसे मोनोमेरिक जी प्रोटीन और उनके मध्यस्थ पारगमन मार्ग

एक लिगैंड, जैसे कि विकास कारक, एक रिसेप्टर से बंधता है जिसकी अपनी प्रोटीन टायरोसिन कीनेस गतिविधि होती है, जिसके परिणामस्वरूप 10-चरणीय प्रक्रिया में प्रतिलेखन बढ़ जाता है। रास-जैसे मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीनअपने स्वयं के टायरोसिन-प्रोटीन किनेज गतिविधि (उदाहरण के लिए, विकास कारक रिसेप्टर्स) के साथ रिसेप्टर्स से इंट्रासेल्युलर प्रभावकों तक सिग्नल ट्रांसमिशन के चरण में सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में भाग लें। मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन को सक्रिय और निष्क्रिय करने के लिए अतिरिक्त नियामक प्रोटीन की आवश्यकता होती है। मोनोमेरिक जी प्रोटीन ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड रिलीजिंग प्रोटीन (जीएनआरपी) द्वारा सक्रिय होते हैं और जीटीपीएस सक्रिय प्रोटीन (जीएपी) द्वारा निष्क्रिय होते हैं।

रास परिवार के मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन माइटोजेनिक लिगैंड और उनके टायरोसिन-प्रोटीन किनेज रिसेप्टर्स के बंधन में मध्यस्थता करते हैं, जो कोशिका प्रसार की ओर ले जाने वाली इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाओं को ट्रिगर करता है। जब रास प्रोटीन निष्क्रिय होते हैं, तो कोशिकाएं टायरोसिन कीनेस रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करने वाले विकास कारकों पर प्रतिक्रिया नहीं करती हैं।

रास का सक्रियण एक सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग को ट्रिगर करता है, जो अंततः कुछ जीनों के ट्रांसक्रिप्शन की ओर ले जाता है जो कोशिका वृद्धि को बढ़ावा देते हैं। एमएपी काइनेज (एमएपीके) कैस्केड रास सक्रियण पर प्रतिक्रियाओं में शामिल है। प्रोटीन किनेज़ सी एमएपी किनेज़ कैस्केड को भी सक्रिय करता है। इस प्रकार, एमएपी काइनेज कैस्केड कोशिका प्रसार को प्रेरित करने वाले विभिन्न प्रभावों के लिए अभिसरण का एक महत्वपूर्ण बिंदु प्रतीत होता है। इसके अलावा, प्रोटीन काइनेज सी और टायरोसिन किनेसेस के बीच एक क्रॉसओवर है। उदाहरण के लिए, फॉस्फोलिपेज़ सी का γ आइसोफॉर्म सक्रिय रास प्रोटीन से जुड़कर सक्रिय होता है। फॉस्फोलिपिड हाइड्रोलिसिस को उत्तेजित करने की प्रक्रिया में यह सक्रियण प्रोटीन काइनेज सी में संचारित होता है।

चित्र 2-15 एक तंत्र दिखाता है जिसमें 10 चरण शामिल हैं।

1. लिगैंड बाइंडिंग से रिसेप्टर का डिमराइजेशन होता है।

2. सक्रिय प्रोटीन टायरोसिन किनेज (आरटीके) स्वयं फॉस्फोराइलेट करता है।

3.जीआरबी 2 (विकास कारक रिसेप्टर-बाउंड प्रोटीन -2), एक एसएच 2 युक्त प्रोटीन, सक्रिय रिसेप्टर पर फॉस्फोटायरोसिन अवशेषों को पहचानता है।

4. जीआरबी 2 लिंकिंग में एसओएस शामिल है (सात साल का बेटा)गुआनिन न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज प्रोटीन।

5.एसओएस जीडीपी के बजाय रास पर जीटीपी बनाकर रास को सक्रिय करता है।

6.सक्रिय रास-जीटीपी कॉम्प्लेक्स अन्य प्रोटीनों को भौतिक रूप से प्लाज्मा झिल्ली में शामिल करके सक्रिय करता है। सक्रिय रास-जीटीपी कॉम्प्लेक्स सेरीन-थ्रेओनीन काइनेज राफ-1 (माइटोजेन-एक्टिवेटिंग प्रोटीन, एमएपी के रूप में जाना जाता है) के एन-टर्मिनल हिस्से के साथ इंटरैक्ट करता है, जो सक्रिय प्रोटीन किनेसेस की श्रृंखला में पहला है जो सेल को सक्रियण संकेत भेजता है। नाभिक.

7.Raf-1 फॉस्फोराइलेट्स और MEK नामक प्रोटीन काइनेज को सक्रिय करता है, जिसे MAP किनेसे किनेज (MAPKK) के रूप में जाना जाता है। एमईके एक बहुक्रियाशील प्रोटीन काइनेज है जो टायरोसिन और सेरीन/थ्रेओनीन अवशेष सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करता है।

8.एमईके फॉस्फोराइलेट्स एमएपी किनेज (एमएपीके), जो बाह्यकोशिकीय सिग्नल नियामक किनेज (ईआरके 1, ईआरके 2) द्वारा भी ट्रिगर होता है। एमएपीके के सक्रियण के लिए आसन्न सेरीन और टायरोसिन अवशेषों पर दोहरे फॉस्फोराइलेशन की आवश्यकता होती है।

9. एमएपीके रास-निर्भर सिग्नल ट्रांसडक्शन में एक महत्वपूर्ण प्रभावकारक अणु के रूप में कार्य करता है क्योंकि यह माइटोजेनिक उत्तेजना के बाद कई सेलुलर प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है।

10.सक्रिय एमएपीके को नाभिक में स्थानांतरित किया जाता है, जहां यह प्रतिलेखन कारक को फॉस्फोराइलेट करता है। सामान्य तौर पर, सक्रिय रास एमएपी को सक्रिय करता है

उससे जुड़कर. इस कैस्केड के परिणामस्वरूप फॉस्फोराइलेशन और एमएपी काइनेज का सक्रियण होता है, जो बदले में कोशिका विभाजन और अन्य प्रतिक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों, प्रोटीन सब्सट्रेट्स और अन्य प्रोटीन किनेसेस को फॉस्फोराइलेट करता है। रास का सक्रियण वृद्धि कारक-सक्रिय रिसेप्टर्स पर फॉस्फोटायरोसिन डोमेन से जुड़ने वाले एडेप्टर प्रोटीन पर निर्भर करता है। ये एडेप्टर प्रोटीन जीएनआरएफ (गुआनिन न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज प्रोटीन) से जुड़ते हैं और सक्रिय करते हैं, जो रास को सक्रिय करता है।

चावल। 2-15. रास-जैसे मोनोमेरिक जी प्रोटीन द्वारा प्रतिलेखन का विनियमन, अपने स्वयं के टायरोसिन-प्रोटीन कीनेज गतिविधि के साथ एक रिसेप्टर द्वारा ट्रिगर किया गया

सीएमपी-निर्भर डीएनए तत्व इंटरैक्टिंग प्रोटीन (सीआरईबी) द्वारा प्रतिलेखन का विनियमन

सीआरईबी, एक व्यापक रूप से वितरित प्रतिलेखन कारक, आम तौर पर डीएनए के एक क्षेत्र से जुड़ा होता है जिसे सीआरई कहा जाता है (सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व)।उत्तेजना की अनुपस्थिति में, सीआरईबी डिफॉस्फोराइलेटेड होता है और प्रतिलेखन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। किनेसेस (जैसे पीकेए, सीए 2+ / शांतोडुलिन किनेज़ IV, एमएपी किनेज़) के सक्रियण के माध्यम से कई सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग सीआरईबी के फॉस्फोराइलेशन की ओर ले जाते हैं। फॉस्फोराइलेटेड सीआरईबी बांधता है सी.बी.पी.(सीआरईबी-बाध्यकारी प्रोटीन- सीआरईबी-बाध्यकारी प्रोटीन), जिसमें एक प्रतिलेखन-उत्तेजक डोमेन होता है। समानांतर में, फॉस्फोराइलेशन PP1 को सक्रिय करता है

(फॉस्फोप्रोटीन फॉस्फेट 1), जो सीआरईबी को डिफॉस्फोराइलेट करता है, जिसके परिणामस्वरूप ट्रांसक्रिप्शनल गिरफ्तारी होती है।

यह दिखाया गया है कि सीखने और स्मृति जैसे उच्च संज्ञानात्मक कार्यों के कार्यान्वयन के लिए सीआरईबी-मध्यस्थता तंत्र की सक्रियता महत्वपूर्ण है।

चित्र 2-15 सीएमपी-निर्भर पीकेए की संरचना को भी दर्शाता है, जिसमें सीएमपी की अनुपस्थिति में चार उपइकाइयाँ होती हैं: दो नियामक और दो उत्प्रेरक। नियामक उपइकाइयों की उपस्थिति कॉम्प्लेक्स की एंजाइमेटिक गतिविधि को दबा देती है। सीएमपी की बाइंडिंग नियामक सबयूनिट्स में गठनात्मक परिवर्तन लाती है, जिसके परिणामस्वरूप नियामक सबयूनिट्स उत्प्रेरक सबयूनिट्स से अलग हो जाते हैं। उत्प्रेरक पीकेए कोशिका केंद्रक में प्रवेश करता है और ऊपर वर्णित प्रक्रिया शुरू करता है।

चावल। 2-16. सीआरईबी द्वारा जीन प्रतिलेखन का विनियमन (सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व बाइंडिंग प्रोटीन)चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट के स्तर में वृद्धि के माध्यम से