Хоёрдогч зуучлагчид. Хоёрдогч элчээр дохио дамжуулах механизм Эсийн эрчим хүчний хангамжийн эмгэг

Эффекторын уургууд хурдан үүсч, улмаар эсийн хариу үйлдлийг зуучилдаг. Хамгийн түгээмэл хоёр дахь элч нь cAMP болон бусад циклик нуклеотидууд, кальцийн ионууд, азотын исэл юм.

Цитозол дахь хоёр дахь элчийн концентрацийг янз бүрийн аргаар нэмэгдүүлж болно: тэдгээрийг нэгтгэдэг ферментийг идэвхжүүлэх, нуклеотидын циклик хэлбэрийг (cAMP, cGMP) үүсгэдэг циклазуудыг идэвхжүүлэх эсвэл ионы сувгийг нээх замаар. металлын ионуудын урсгалыг, жишээлбэл, кальци эс рүү орох боломжийг олгодог. Эдгээр жижиг молекулууд нь эффектор молекулууд - уургийн киназа, ионы суваг болон бусад олон төрлийн уурагуудыг холбож, идэвхжүүлж чаддаг.

Ангилал

Хоёрдогч элчийг усанд уусах чадвар, молекулын хэмжээгээр ангилдаг

Тэмдэглэл

Викимедиа сан. 2010 он.

Бусад толь бичигт "Хоёрдогч зуучлагч" гэж юу болохыг харна уу.

Хоёрдогч элч (хоёр дахь элч) нь эсийн доторх дохио дамжуулах системийн бүрэлдэхүүн хэсэг, жижиг дохионы молекулууд юм. Хоёрдогч элч нь дохио дамжуулах каскадын бүрэлдэхүүн хэсэг бөгөөд хурдан үүсдэг ба дараа нь... ... Википедиа

Хоёрдогч элч (хоёр дахь элч) нь эсийн доторх дохио дамжуулах системийн бүрэлдэхүүн хэсэг, жижиг дохионы молекулууд юм. Хоёрдогч элч нь дохио дамжуулах каскадын бүрэлдэхүүн хэсэг бөгөөд хурдан үүсдэг ба дараа нь... ... Википедиа

Энэ нэр томъёо нь өөр утгатай, дохио (утга) -ыг үзнэ үү. Энэ нэр томъёо нь өөр утгатай, Дамжуулах хэсгийг үзнэ үү. Энэ нэр томъёо нь өөр утгатай, "Үүрэн дохио дамжуулах" хэсгийг үзнэ үү. Дохио дамжуулах (дохио... ... Википедиа

Дохио дамжуулалт (дохио дамжуулах, дохио дамжуулах, дохио дамжуулах) Молекул биологийн шинжлэх ухаанд “дохио дамжуулах” гэдэг нь эсийг хувиргах аливаа үйл явцыг ... Wikipedia.

- (дохио дамжуулалт, дохио дамжуулалт, дамжуулалт, дохиолол, дохиолол, (eng. signal transduction)) молекул биологийн "дохио дамжуулалт" гэдэг нь эс нэг төрлийн дохиог хувиргах аливаа үйл явцыг хэлнэ ... Wikipedia

Дохио дамжуулалт (дохио дамжуулах, дохио дамжуулах, дохио дамжуулах) Молекул биологийн шинжлэх ухаанд “дохио дамжуулах” гэдэг нь эсийг хувиргах аливаа үйл явцыг ... Wikipedia.

- (IP3) нь усанд уусдаг хоёр дахь элч юм. IP3 нь фосфолипаза С ферментийн нөлөөн дор мембран фосфолипидын задралын үр дүнд үүсдэг. Инозитол трифосфат нь диацилглицеролтой хамт эсэд дохио дамжуулахад оролцдог. IP3... ...Википедиа

I Өдөөлт нь зарим төрлийн эсүүд гадны нөлөөнд хариу үйлдэл үзүүлэх идэвхтэй физиологийн процесс юм. Эсийн V. үүсгэх чадварыг өдөөх чадвар гэж нэрлэдэг. Өдөөдөг эсүүд нь мэдрэл, булчин, булчирхайн эсүүд орно. Бүгд…… Анагаах ухааны нэвтэрхий толь бичиг

Элч нар– эс дотор дааврын дохиог дамжуулдаг бага молекулт бодисууд. Тэдгээр нь хөдөлгөөн, хуваагдал эсвэл зайлуулах өндөр хурдтай байдаг (Ca 2+, cAMP, cGMP, DAG, ITP).

Элч солилцох зөрчил нь ноцтой үр дагаварт хүргэдэг. Жишээлбэл, DAG-ийн аналог боловч бие махбодид задардаггүй форболын эфирүүд нь хорт хавдрын хөгжилд хувь нэмэр оруулдаг.

cAMPӨнгөрсөн зууны 50-аад оны үед Сазерланд нээсэн. Энэ нээлтийнхээ төлөө тэрээр Нобелийн шагнал хүртжээ. cAMP нь энергийн нөөцийг дайчлах (элэг дэх нүүрс ус эсвэл өөхний эс дэх триглицеридийг задлах), бөөрөнд ус хадгалах, кальцийн солилцоог хэвийн болгох, зүрхний агшилтын хүч, давтамжийг нэмэгдүүлэхэд оролцдог. стероид даавар үүсэх, гөлгөр булчинг тайвшруулах гэх мэт.

cGMP PC G, PDE, Ca 2+ -ATPase-ийг идэвхжүүлж, Ca 2+ сувгийг хааж, цитоплазм дахь Ca 2+-ийн түвшинг бууруулдаг.

Ферментүүд

Каскадын системийн ферментүүд нь:

• дааврын дохионы хоёрдогч элчийг бий болгох;
• бусад ферментийг идэвхжүүлэх, дарангуйлах;
• субстратыг бүтээгдэхүүн болгон хувиргах;

Аденилатын циклаза (AC)

120-150 кДа масстай гликопротейн нь 8 изоформтой, аденилатциклазын системийн гол фермент бөгөөд Mg 2+ нь ATP-ээс хоёрдогч элч cAMP үүсэхийг катализатор болгодог.

АС нь 2-SH бүлэг агуулдаг бөгөөд нэг нь G уурагтай харилцан үйлчилдэг, нөгөө нь катализ хийдэг. АС нь хэд хэдэн аллостерийн төвүүдийг агуулдаг: Mg 2+, Mn 2+, Ca 2+, аденозин, форсколин.

Бүх эсүүдээс олддог, эсийн мембраны дотор талд байрладаг. Хувьсах гүйдлийн үйл ажиллагааг: 1) эсийн гаднах зохицуулагчид - гормон, эйкозаноид, G-уургуудаар дамжуулан биоген аминууд; 2) эсийн доторх Ca 2+ зохицуулагч (4 Ca 2+ -аас хамааралтай хувьсах гүйдлийн изоформууд нь Ca 2+-ээр идэвхждэг).

Уураг киназа А (PK A)

PC A нь бүх эсэд агуулагдаж, зохицуулах уураг, ферментийн серин ба треонины OH бүлгийн фосфоржилтын урвалыг хурдасгаж, аденилат циклазын системд оролцож, cAMP-ээр өдөөгддөг. PC A нь 4 дэд нэгжээс бүрдэнэ: 2 зохицуулалт Р(масс 38000 Да) ба 2 катализатор ХАМТ(масс 49000 Да). Зохицуулалтын дэд нэгжүүд нь 2 cAMP холбох газартай байдаг. Тетрамер нь катализаторын идэвхгүй. 2 R дэд нэгжид 4 cAMP нэмэх нь тэдгээрийн конформацийг өөрчлөх, тетрамерыг задлахад хүргэдэг. Энэ нь зохицуулалтын уураг, ферментийн фосфоржих урвалыг хурдасгадаг 2 идэвхтэй катализаторын дэд нэгж С-ийг ялгаруулж, тэдгээрийн үйл ажиллагааг өөрчилдөг.

Уургийн киназа С (PK C)

PC C нь инозитол трифосфатын системд оролцдог бөгөөд Ca 2+, DAG, фосфатидилсеринээр өдөөгддөг. Энэ нь зохицуулалтын болон катализаторын домэйнтэй. PC C нь ферментийн уургийн фосфоржих урвалыг хурдасгадаг.

Уургийн киназа G (PK G)зөвхөн уушиг, тархи, гөлгөр булчин, ялтас эсээс олддог, гуанилатын циклазын системд оролцдог. PC G нь 2 дэд нэгжийг агуулдаг бөгөөд cGMP-ээр өдөөгдөж, ферментийн уургийн фосфоржих урвалыг катализатор болгодог.

Фосфолипаза С (PL C)

Фосфатидилинозитол дахь фосфоэфирийн холбоог гидролиз болгож DAG ба IP 3 үүсгэдэг, 10 изоформтой. PL C нь G уургаар дамжин зохицуулагддаг ба Ca 2+ -ээр идэвхждэг.

Фосфодиэстераза (PDE)

PDE нь cAMP ба cGMP-ийг AMP болон GMP болгон хувиргаж, аденилат циклаза ба гуанилат циклазын системийг идэвхгүй болгодог. PDE нь Ca 2+, 4Ca 2+ -calmodulin, cGMP-ээр идэвхждэг.

Синтаза ҮГҮЙнь нарийн төвөгтэй фермент бөгөөд түүний дэд нэгж тус бүрт хэд хэдэн кофакторууд холбогдсон димер юм. NO синтаза нь изоформтой байдаг.

Хүний болон амьтны биеийн ихэнх эсүүд NO-ийг нийлэгжүүлж, ялгаруулах чадвартай байдаг ч гурван эсийн популяци хамгийн их судлагдсан байдаг: цусны судас, нейрон ба макрофагуудын эндотели. Синтез хийдэг эдүүдийн төрлөөс хамааран NO синтаза нь мэдрэлийн, макрофаг, эндотелийн гэсэн 3 үндсэн изоформтой байдаг (тус бүр NO синтаза I, II, III гэж нэрлэдэг).

NO синтазын мэдрэлийн болон эндотелийн изоформууд нь эсэд бага хэмжээгээр байнга байдаг ба физиологийн концентрацид NO-ийг нэгтгэдэг. Эдгээр нь калмодулин-4Ca 2+ цогцолбороор идэвхждэг.

NO синтаза II ихэвчлэн макрофагуудад байдаггүй. Макрофагууд бичил биетний гаралтай липополисахаридууд эсвэл цитокинуудад өртөх үед асар их хэмжээний NO синтаза II (NO синтаза I ба III-аас 100-1000 дахин их) нийлэгжүүлдэг бөгөөд энэ нь хортой концентрацитай NO үүсгэдэг. Үрэвслийн эсрэг үйл ажиллагаагаараа алдартай глюкокортикоидууд (гидрокортизон, кортизол) нь эсэд NO синтазын илэрхийлэлийг саатуулдаг.

Үйлдэл NO

NO нь бага молекул жинтэй хий бөгөөд эсийн мембран, эс хоорондын бодисын бүрэлдэхүүн хэсгүүдэд амархан нэвтэрдэг, өндөр урвалд ордог, хагас задралын хугацаа дунджаар 5 секундээс ихгүй, тархах боломжит зай нь бага, дунджаар 30 микрон юм.

Физиологийн концентрацид NO нь хүчтэй судас тэлэх нөлөөтэй байдаг.:

· Эндотели нь бага хэмжээний NO-г байнга үүсгэдэг.

· Төрөл бүрийн нөлөөгөөр - механик (жишээлбэл, цусны урсгал эсвэл судасны цохилт ихсэх), химийн (нянгийн липополисахаридууд, лимфоцитуудын цитокинууд ба цусны ялтас гэх мэт) - эндотелийн эсэд NO-ийн нийлэгжилт ихээхэн нэмэгддэг.

· Эндотелийн NO нь судасны хананы зэргэлдээх гөлгөр булчингийн эсүүдэд тархаж, тэдгээрийн доторх гуанилатциклазыг идэвхжүүлж, cGMP-ийг 5c-ээр нэгтгэдэг.

· cGMP нь эсийн цитозол дахь кальцийн ионы түвшин буурч, миозин ба актин хоорондын холбоог сулруулж, 10 секундын дараа эсийг тайвшруулдаг.

Нитроглицерин эм нь энэ зарчмаар ажилладаг. Нитроглицерин задрахад NO үүсдэг бөгөөд энэ нь зүрхний судсыг өргөсгөж, улмаар өвдөлтийг намдаахад хүргэдэг.

NO нь тархины судасны хөндийг зохицуулдаг. Тархины аль ч хэсэгт нейрон идэвхжсэнээр NO синтаза ба/эсвэл астроцит агуулсан нейроныг өдөөж, NO синтезийг өдөөдөг бөгөөд эсээс ялгардаг хий нь тухайн хэсгийн цусны судсыг орон нутгийн тэлэлтэд хүргэдэг. өдөөлтөөс.

Цусанд эргэлдэж буй олон тооны бичил биетүүд эндотелийн NO-ийн нийлэгжилтийг огцом идэвхжүүлж, жижиг цусны судсыг удаан, хүчтэй өргөсгөж, улмаар мэдэгдэхүйц буурахад хүргэдэг NO нь септик шок үүсэхэд оролцдог. эмчилгээний үр дүнд хариу өгөхөд хэцүү байдаг цусны даралт .

Физиологийн концентрацид NO нь цусны реологийн шинж чанарыг сайжруулдаг:

Эндотелийн давхаргад үүссэн NO нь лейкоцит ба цусны ялтасыг эндотелийн давхаргад наалдуулахаас сэргийлж, тэдгээрийн нэгдлийг бууруулдаг.

NO нь атеросклерозын эмгэг жамын чухал холбоос болох судасны хананд гөлгөр булчингийн эсийн өсөлтөөс сэргийлдэг өсөлтийн эсрэг хүчин зүйл болж чаддаг.

Өндөр концентрацитай үед NO нь эсэд (нян, хорт хавдар гэх мэт) цитостатик ба цитолитик нөлөө үзүүлдэг.

· NO радикал супероксидын анионтой харилцан үйлчлэлцэх үед хүчтэй хорт исэлдүүлэгч бодис болох пероксинитрит (ОНОО-) үүсдэг;

· NO нь төмөр агуулсан ферментүүдийн гемин бүлэгтэй хүчтэй холбогдож, тэдгээрийг дарангуйлдаг (митохондрийн исэлдэлтийн фосфоржилтын ферментийг дарангуйлах нь ATP нийлэгжилтийг блоклодог, ДНХ-ийн репликаци ферментийг дарангуйлах нь ДНХ-ийн гэмтэл хуримтлагдахад хувь нэмэр оруулдаг).

· NO ба пероксинитрит нь ДНХ-ийг шууд гэмтээж, энэ нь хамгаалалтын механизмыг идэвхжүүлж, ялангуяа поли(ADP-рибоз) синтетаза ферментийг өдөөж, улмаар ATP-ийн түвшинг бууруулж, эсийн үхэлд хүргэдэг (апоптозоор дамжуулан).

Холбогдох мэдээлэл.

Хоёрдогч элч нь бие биенээсээ тодорхой зайд байрладаг уургуудын хооронд дохио түгээдэг.

CAMP болон Ca2+ нь нийтлэг хоёр дахь элч юм.

Дохио дамжуулалт нь уураг болон жижиг молекулуудыг хоёуланг нь ашигладаг. онцлог шинж чанартай. Эсийн доторх дохио буюу хоёр дахь элч үүрэг гүйцэтгэдэг жижиг молекулууд нь дохионы завсрын хувьд уургуудаас хэд хэдэн давуу талтай байдаг. Жижиг молекулууд хурдан үүсч, мөн адил хурдан задардаг.

Яагаад гэвэл тэд нийлэгждэгТэд хурдан, өндөр концентрацитай ажиллах чадвартай тул зорилтот уурагтай ойртох чадвар нь бага байх болно. Бага ойр дотно байдал нь жижиг молекулуудыг шууд салгах боломжийг олгодог бөгөөд ингэснээр чөлөөт хоёр дахь элч молекулууд задрах эсвэл идэвхгүй болоход дохио дамжуулалтыг хурдан таслах боломжтой.

Учир нь Хоёр дахь элч молекулууджижиг, тэдгээр нь эсэд хурдан тархах чадвартай боловч олон эсүүд үүнээс урьдчилан сэргийлэх механизмтай байдаг. Тиймээс дохионы хурдан хариу урвалыг хөгжүүлэхэд, ялангуяа зайг туулахад хоёрдогч элч нь уургуудаас хэд хэдэн давуу талтай байдаг.

Хоёрдогч элч нарОлон зорилтот уураг руу нэгэн зэрэг дохио өгөх шаардлагатай үед мөн ашигладаг. Эдгээр давуу талууд нь катализаторын идэвхгүй байдал, олон молекулыг нэгэн зэрэг холбох чадваргүй байдлаа нөхдөг.

Доорх зургийг харуулж байна эсийн доторх хоёр дахь элчхувьслын явцад эсэд үүссэн. Тэдний тоо цөөхөн байгаа нь гайхмаар зүйл юм. Зарим нь бодисын солилцооны үндсэн прекурсоруудаас үүссэн нуклеотидууд юм. Эдгээр нь cAMP, cGMP, ffGfff, циклоАДП-рибоз юм. Бусад уусдаг хоёр дахь элчүүдэд фосфоржуулсан сахар, инозитол 1,4,5-трисфосфат (IP3) ба хоёр валенттай Ca2+ ион, түүнчлэн чөлөөт радикал, азотын исэл (NO) орно.

TO хоёрдогч элч нарлипидийн шинж чанартай диацилглицерол ба фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат, сфингозин-1-фосфат, фосфатидын хүчил орно.

Хоёрдахь элч гэж тодорхойлсон дохионы молекулуудын эхнийх нь cAMP юм. cAMP нь эсийн гаднах олон дааврын үйл ажиллагааны хариуд, тухайлбал дохио дамжуулах зам дахь анхны элчүүдийн үйл ажиллагааны хариуд амьтны эсэд эсийн доторх хоёр дахь дохио болж үүсдэг тул энэ нэрийг авсан. cAMP нь прокариот, мөөгөнцөр, хөхтөн амьтдын эсийн янз бүрийн зохицуулалтын уураг руу мэдээлэл дамжуулахад оролцдог (өндөр ургамалд байгаа нь хараахан нотлогдоогүй байна).

Үйл ажиллагаа аденилат циклаза, ATP-аас cAMP-ийг нэгтгэдэг фермент нь түүний үйл ажиллагаа явуулж буй организмаас хамааран янз бүрийн аргаар зохицуулагддаг. Амьтанд аденилат циклаза нь плазмын мембраны салшгүй уураг бөгөөд түүний олон хэлбэр нь янз бүрийн бодисоор идэвхждэг. Амьтны эсэд аденилат циклаза нь ихэвчлэн ферментийн үйл ажиллагааг зохицуулагч гэж тодорхойлсон Gs-ээр идэвхждэг. Зарим мөөгөнцрийн ферментүүд нь G уурагаар идэвхждэг. Бактерийн циклазууд нь илүү олон янзын үйл ажиллагааг зохицуулах системээр тодорхойлогддог.

cAMPхоёр аргаар арилгана. Энэ нь ATP-аас хамааралтай анионы шахуургын нөлөөн дор эсийг орхиж чаддаг боловч циклик нуклеотидын фосфодиэстераза гэр бүлийн гишүүдэд илүү их гидролиз болдог. Энэ бол өөрөө олон зохицуулалтын хяналтанд байдаг уургийн том бүлэг юм.

Зохицуулагчийн прототип cAMPамьтанд cAMP-аас хамааралтай уургийн киназ байдаг боловч энэ ферментийг илрүүлсний дараа удалгүй cAMP-р зохицуулагддаг транскрипцийн хүчин зүйл нээгдэж, бусад эффекторууд одоо мэдэгдэж байна. cAMP систем нь эукариотуудын прототип дохиоллын систем хэвээр байна. Энэ нь түүний бүрэлдэхүүн хэсгүүд нь дохионы молекулуудын бараг бүх мэдэгдэж байгаа сортуудыг төлөөлж, тэдгээрийн бүх төрлийн харилцан үйлчлэлийг харуулдаг: гормон, рецептор, G-уураг, аденилат циклаза, уураг киназа, фосфодиэстераза, ялгаруулах насос.

Уургийн киназа RKAХоёр дахь элчээр идэвхждэг , хоёр катализатор (C) ба зохицуулалтын (R) хоёр дэд нэгжээс бүрдсэн тетрамер юм. R дэд нэгж нь субстрат холбох газраар дамжуулан катализаторын дэд нэгжтэй холбогддог тул C нь идэвхгүй төлөвт хадгалагдана. R дэд нэгж бүр нь циклик нуклеотидын хоёр молекулыг холбодог, өөрөөр хэлбэл PKA холофермент тутамд cAMP-ийн дөрвөн молекулыг холбодог. Холбох газруудыг дүүргэх үед R дэд хэсгүүдийн димер хурдан задарч, хоёр маш идэвхтэй чөлөөт катализаторын дэд нэгж үлддэг.

R-ийн C-ийн хамаарал cAMP байгаа эсэх, ойролцоогоор 10,000 дахин ялгаатай. cAMP-ийн холболтын тодорхой хамтын шинж чанар нь идэвхжүүлэлтийн муруйг маш огцом өсөлтөд хүргэдэг бөгөөд үүнээс доогуур түвшинд PKA-ийн мэдэгдэхүйц идэвхжил үүсдэггүй. Тиймээс PKA-ийн идэвхжил cAMP концентрацийн маш нарийн хүрээнд огцом нэмэгддэг. PKA нь мөн идэвхжүүлэх гогцооны фосфоржилтоор зохицуулагддаг. Фосфоржилт нь орчуулгатай нэгэн зэрэг явагддаг бөгөөд R2C2 тетрамерыг угсрахад шаардлагатай байдаг.

Ихэнхдээ RKAЭдгээр нь цитозолын уураг бөгөөд эсэд тодорхой байр эзэлдэг бөгөөд органеллуудын бүтэцтэй (A-kinase-anchoring proteins, эсвэл AKAP) холбогддог. Эдгээр AKAP нь GPCR, тээвэрлэгч, ионы суваг зэрэг мембраны уургийн фосфоржилтыг дэмждэг. Тэд мөн бусад газарт PKA-ийн нутагшуулалтыг баталгаажуулдаг: митохондри, цитоскелетон, центросом. AKAP нь ихэвчлэн фосфопротейн фосфатаза болон бусад уургийн киназа зэрэг зохицуулалтын молекулуудыг холбодог газруудыг агуулдаг бөгөөд эдгээр нь олон дохионы замыг зохицуулах, гаралтын дохиог нэгтгэхэд шаардлагатай байдаг.

Ихэвчлэн RKAАрг-Арг-Хаа-Сэр-гидрофобик үлдэгдэл дарааллыг ашиглан субстратуудыг фосфоржуулах ба энэ нь киназын том бүлэгт фосфоржилтын талбайн дээд хэсэгт байрлах үндсэн амин хүчлийн үлдэгдлийг хүлээн зөвшөөрдөг. PKA нь ионы сувгаас транскрипцийн хүчин зүйл хүртэлх төрөл бүрийн эсийн доторх уургийн үйл ажиллагааг зохицуулахад оролцдог бөгөөд ферментийн субстратын өвөрмөц байдлаас шалтгаалан анхдагч бүтцийн шинжилгээнд үндэслэн киназын субстрат мөн эсэхийг урьдчилан таамаглах боломжтой байдаг. уургийн.

RKA CREB дахь Ser 133-ийг фосфоржуулдаг бөгөөд энэ нь олон генийн транскрипцид cAMP-ийн нөлөөг голчлон гүйцэтгэдэг cAMP-аас хамааралтай элементийг холбодог уураг юм.

Эс дотор дохио дамжуулах үед үндсэн элч нь химийн нэгдлүүд эсвэл физик хүчин зүйлүүд (гэрлийн квантууд) бөгөөд эсийн доторх дохио дамжуулах механизмыг идэвхжүүлдэг. Хүлээн авагч эсийн хувьд үндсэн элч нь эсийн гаднах дохио юм. Эсийн дотор элбэг байдаг боловч ихэвчлэн эс хоорондын зайд маш бага концентрацитай байдаг молекулууд (жишээлбэл, ATP лиглутамат) нь эсийн гаднах өдөөлт болж чаддаг гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй. Тэдний үйл ажиллагаанаас хамааран анхдагч зуучлагчдыг хэд хэдэн бүлэгт хувааж болно.

• цитокинууд

  нейротрансмиттер

  өсөлтийн хүчин зүйлүүд

  химокинууд

Рецепторууд – эсийг анхдагч илгээгчээс дохио хүлээн авдаг тусгай уургууд. Эдгээр уургуудын хувьд анхдагч элч нь лигандууд юм.

Хүлээн авагчийн үйл ажиллагааг хангахын тулд уургийн молекулууд хэд хэдэн шаардлагыг хангасан байх ёстой.

Лигандын хувьд өндөр сонгомол байх;

Лигандын холболтын кинетикийг мембран дээр хязгаарлагдмал тоо нь бүх рецептор молекулуудын бүрэн дүүрэн байх төлөвт тохирсон ханалтын муруйгаар дүрсэлсэн байх ёстой;

Рецепторууд нь зорилтот эрхтний эсэд эдгээр функцүүд байгаа эсэхээс хамаарах эд эсийн өвөрмөц шинж чанартай байх ёстой;

Лигандын холболт ба түүний эсийн (физиологийн) үр нөлөө нь эргэх боломжтой байх ёстой бөгөөд ойрын параметрүүд нь лигандын физиологийн концентрацтай тохирч байх ёстой.

Эсийн рецепторуудыг дараахь ангилалд хуваадаг.

мембран

• рецепторын тирозин киназууд

  G уурагтай хосолсон рецепторууд

  ионы сувгууд

цитоплазм

Мембран рецепторууд нь эсэд бие даан нэвтэрч чадахгүй том (жишээлбэл, инсулин) эсвэл гидрофилик (жишээлбэл, адреналин) дохионы молекулуудыг таньдаг. Жижиг гидрофобик дохионы молекулууд (жишээлбэл, триодотиронин, стероид гормонууд, CO, NO) тархалтын улмаас эсэд нэвтэрч чаддаг. Ийм гормоны рецепторууд нь ихэвчлэн уусдаг цитоплазм эсвэл цөмийн уураг байдаг. Лиганд нь рецептортой холбогдсоны дараа энэ үйл явдлын талаарх мэдээлэл гинжин хэлхээний дагуу цааш дамжиж, эсийн анхдагч ба хоёрдогч хариу урвал үүсэхэд хүргэдэг.

Рецепторыг идэвхжүүлэх механизмууд. Хэрэв гадны дохионы молекул нь эсийн мембраны рецепторуудад нөлөөлж, тэдгээрийг идэвхжүүлдэг бол сүүлийнх нь хүлээн авсан мэдээллийг мембраны уургийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн системд дамжуулдаг бөгөөд үүнийг дохио дамжуулах каскад гэж нэрлэдэг. Дохио дамжуулах каскадын мембраны уургууд нь дараахь байдлаар хуваагдана.

рецептортой холбоотой хувиргагч уургууд

хувиргагч уургуудтай холбоотой өсгөгч ферментүүд (эс доторх мэдээллийг зөөвөрлөх хоёр дахь эсийн доторх элчийг идэвхжүүлдэг).

G уурагтай хосолсон рецепторууд ингэж ажилладаг. Бусад рецепторууд (ионы суваг, уургийн киназын идэвхжилтэй рецепторууд) өөрсдөө үржүүлэгч болдог.

4.3.2. Хоёрдогч зуучлагчид

Эдгээр нь дохио дамжуулах гинжин хэлхээний аль нэг бүрэлдэхүүн хэсгийн ферментийн үйл ажиллагааны үр дүнд үүссэн эсвэл ялгардаг бага молекул жинтэй бодисууд бөгөөд түүнийг цаашид дамжуулах, өсгөхөд хувь нэмэр оруулдаг. Хоёрдогч элч нь дараах шинж чанаруудаар тодорхойлогддог: тэдгээр нь жижиг молекул жинтэй бөгөөд цитоплазмд өндөр хурдтай тархдаг; хурдан хуваагдаж, цитоплазмаас хурдан арилдаг. Хоёрдогч зуучлагчдад:

Кальцийн ионууд (Ca2+);

циклийн аденозин монофосфат (cAMP) ба циклийн гуанозин монофосфат (cGMP)

инозитол трифосфат

липофилийн молекулууд (жишээлбэл, диациглицерин);

азотын исэл (NO) (энэ молекул нь мөн эсийг гаднаас нь нэвчдэг үндсэн элч болж ажилладаг).

Заримдаа гуравдагч элчүүд эсэд үүсдэг. Тиймээс ихэвчлэн Ca2+ ионууд нь хоёрдогч дамжуулагчийн үүрэг гүйцэтгэдэг боловч инозитол трифосфат (хоёрдогч элч) ашиглан дохио дамжуулах үед түүний оролцоотойгоор EPR-аас ялгардаг Ca2+ ионууд гуравдагч элч болдог.

Дохио дамжуулах механизмойролцоогоор дараах схемийг авна.

Гадны агент (өдөөлт) эсийн рецептортой харилцан үйлчлэх;

Мембранд байрлах эффектор молекулыг идэвхжүүлж, хоёр дахь элчийг үүсгэх үүрэгтэй.

Дунд зэргийн зуучлагчдын боловсрол,

Зорилтот уургийг зуучлагчаар идэвхжүүлж, цаашдын зуучлагчдыг бий болгох,

Зуучлагч алга болсон.

Эсийн дохионы дамжуулалт (эсийн дохиолол) нь эсийн үндсэн үйл явцыг удирдаж, эсийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг цогц холбооны системийн нэг хэсэг юм. Эсийн хүрээлэн буй орчны өөрчлөлтөд (бичил орчин) зөв хариу үйлдэл үзүүлэх чадвар нь хөгжил, эдийг нөхөн сэргээх, дархлаа, гомеостазыг бүхэлд нь хадгалах тогтолцооны үндэс суурь болдог. Үүрэн мэдээлэл боловсруулах системийн алдаа нь хорт хавдар, аутоиммун өвчин, чихрийн шижин зэрэгт хүргэдэг. Эсийн доторх дохио дамжуулах механизмыг ойлгох нь өвчнийг эмчлэх, тэр ч байтугай хиймэл эдийг бий болгоход хүргэдэг.

Уламжлал ёсоор биологийн судалгаа нь дохио дамжуулах системийн бие даасан хэсгүүдийг судлахад чиглэгддэг. Дохионы системийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн талаархи мэдлэг нь эсийн дохиоллын системийн ерөнхий бүтэц, тэдгээрийн өөрчлөлт нь мэдээлэл дамжуулах, алдагдахад хэрхэн нөлөөлж болохыг ойлгоход тусалдаг. Эсийн доторх дохио дамжуулах систем нь нарийн зохион байгуулалттай цогцолбор бөгөөд хэт мэдрэмтгий байдал, хоёр тогтворгүй байдал (одоо байгаа хоёр төлөвийн аль нэгэнд байх чадвар) зэрэг шинж чанартай байдаг. Үүрэн дохио дамжуулах системийн шинжилгээ нь загвар, симулятор боловсруулах, дүн шинжилгээ хийх туршилтын болон онолын судалгааг хослуулсан байдаг.

Дүгнэлт. Энэ бүлэгт эсийн программчлагдсан үхэл (апоптоз), эс хоорондын болон эс доторх харилцан үйлчлэл, молекулын генетикийн маркеруудыг (полимеразын гинжин урвалыг жишээ болгон ашиглах) жишээн дээр үндэслэн молекул биологийн үндсэн зарчим, асуудлуудыг авч үзсэн болно. ашигласан зорилго.

Туршилтын даалгавар

Янз бүрийн бүлгийн организм дахь апоптозын үүсэл ба хувьсал.

Апоптозын үндсэн үе шатыг өдөөх шинж чанар ба үндсэн замууд.

Апоптозыг зохицуулах үндсэн механизмууд.

Апоптозын үйл явцын эвдрэлээс үүдэлтэй эмгэгүүд.

Молекул генетикийн маркеруудын үндсэн төрлүүд.

Нээлтийн түүх, полимеразын гинжин урвалын арга зүй.

ПГУ-ын үндсэн төрлүүдийг явуулах, хэрэглэх онцлог.

Эс хоорондын болон эс доторх харилцан үйлчлэлд дохио дамжуулахын ач холбогдол.

Рецепторын уургийг идэвхжүүлэх механизм.

Эс хоорондын харилцан үйлчлэлийн үед дохио дамжуулах механизмууд.

Дохио дамжуулах замын талаархи ерөнхий санаа

Ихэнх зохицуулалтын молекулуудын хувьд мембран рецептортой холбогдох ба эсийн эцсийн хариу урвалын хооронд, i.e. түүний ажиллагааг өөрчилснөөр нарийн төвөгтэй цуврал үйл явдлуудыг хооронд нь холбож өгдөг - тодорхой дохио дамжуулах замууд, өөрөөр нэрлэдэг дохио дамжуулах замаар.

Зохицуулах бодисыг ихэвчлэн дотоод шүүрэл, нейрокрин, паракрин гэж хуваадаг. Дотоод шүүрэлзохицуулагчид (гормонууд)дотоод шүүрлийн эсүүд цусанд ялгарч, түүгээрээ биеийн аль ч хэсэгт байрлаж болох зорилтот эсүүдэд хүргэдэг. НейрокринЗохицуулагчид нь зорилтот эсийн ойролцоо байрлах мэдрэлийн эсүүдээр ялгардаг. Паракринбодисууд зорилтот цэгээс бага зэрэг ялгардаг боловч рецепторт хүрэхэд хангалттай ойрхон байдаг. Паракрин бодисууд нь нэг төрлийн эсээс ялгардаг ба нөгөө эсэд үйлчилдэг боловч зарим тохиолдолд зохицуулагчид нь тэдгээрийг ялгаруулсан эсүүд эсвэл ижил төрлийн хөрш зэргэлдээх эсүүдэд зориулагдсан байдаг. гэж нэрлэдэг автокринзохицуулалт.

Зарим тохиолдолд дохионы дамжуулалтын сүүлчийн үе шат нь тодорхой эффектор уургийн фосфоржилтоос бүрддэг бөгөөд энэ нь тэдний идэвхжил нэмэгдэх, буурахад хүргэдэг бөгөөд энэ нь эргээд биед шаардлагатай эсийн хариу урвалыг тодорхойлдог. Уургийн фосфоржилтыг гүйцэтгэдэг уургийн киназуудболон фосфоржилт - уураг фосфатазууд.

Уургийн киназын үйл ажиллагааны өөрчлөлт нь зохицуулах молекулыг (ерөнхийдөө гэж нэрлэдэг) холбосоны үр дүнд үүсдэг. лиганд)түүний мембран рецептортой бөгөөд энэ нь үйл явдлын шатлалыг өдөөдөг бөгөөд тэдгээрийн заримыг зурагт үзүүлэв (Зураг 2-1). Төрөл бүрийн уургийн киназын үйл ажиллагааг рецептор шууд бус, харин дамжуулан зохицуулдаг хоёрдогч элч нар(хоёрдогч зуучлагчид), жишээлбэл, циклийн AMP (cAMP), мөчлөгийн GMP (cGMP), Ca 2+, инозитол-1,4,5-три-фосфат (IP 3)Тэгээд диацилглицерол (DAG).Энэ тохиолдолд лигандыг мембран рецептортой холбох нь хоёр дахь элчийн эсийн доторх түвшинг өөрчилдөг бөгөөд энэ нь эргээд уургийн киназын идэвхжилд нөлөөлдөг. Олон зохицуулагчид

Эдгээр молекулууд нь дохио дамжуулах замаар эсийн үйл явцад нөлөөлдөг гетеротримерик GTP-холбогч уураг (гетеротример G уураг)эсвэл мономер GTP-холбогч уураг (мономер G уураг).

Лигандын молекулууд нь гетеротример G уурагтай харилцан үйлчилдэг мембраны рецепторуудтай холбогдох үед G уураг нь GTP-тэй холбогдон идэвхтэй төлөвт шилждэг. Идэвхжүүлсэн G уураг дараа нь олон хүнтэй харьцаж болно эффектор уурагзэрэг ферментүүдээр голчлон аденилат циклаза, фосфодиэстераза, фосфолипаза С, А 2Тэгээд Д.Энэхүү харилцан үйлчлэл нь урвалын гинжин хэлхээг үүсгэдэг (Зураг 2-1), энэ нь янз бүрийн уургийн киназуудыг идэвхжүүлснээр төгсдөг. уураг киназа А (PKA), уураг киназ G (PKG), уураг киназа С (PKI).

Ерөнхийдөө G-уураг - уургийн киназыг хамарсан дохио дамжуулах зам нь дараах алхмуудыг агуулдаг.

1. Лиганд нь эсийн мембран дээрх рецептортой холбогддог.

2. Лиганд холбогдсон рецептор нь G-уурагтай харилцан үйлчилж, түүнийг идэвхжүүлж, идэвхжүүлсэн G-уураг нь GTP-ийг холбодог.

3. Идэвхжүүлсэн G-уураг нь дараах нэгдлүүдийн нэг буюу хэд хэдэнтэй харилцан үйлчилдэг: аденилатциклаза, фосфодиэстераза, фосфолипаза С, А 2, D, тэдгээрийг идэвхжүүлдэг эсвэл дарангуйлдаг.

4. cAMP, cGMP, Ca 2+, IP 3 эсвэл DAG зэрэг нэг буюу хэд хэдэн секундын элчийн эсийн доторх түвшин нэмэгдэж, буурдаг.

5. Хоёр дахь элчийн концентраци ихсэх, буурах нь түүнээс хамааралтай нэг буюу хэд хэдэн уургийн киназын идэвхжилд нөлөөлдөг, тухайлбал cAMP- хамааралтай уураг киназа (уургийн киназ А), cGMP-аас хамааралтай уураг киназа (PKG), калмодулинаас хамааралтай уураг киназа(CMPC), уураг киназа C. Хоёр дахь элчийн концентрацийн өөрчлөлт нь нэг буюу өөр ионы сувгийг идэвхжүүлдэг.

6. Фермент эсвэл ионы сувгийн фосфоржилтын түвшин өөрчлөгддөг бөгөөд энэ нь ионы сувгийн идэвхжилд нөлөөлж, эсийн эцсийн хариу урвалыг тодорхойлдог.

Цагаан будаа. 2-1. Хоёрдогч мессенжерүүдийн ачаар эсэд тохиолдсон зарим үйл явдлын шатлалууд.

Тэмдэглэл: * - идэвхжүүлсэн фермент

G уурагтай хосолсон мембран рецепторууд

G уургийн агонистоос хамааралтай идэвхжүүлэлтийг зуучилдаг мембран рецепторууд нь 500 гаруй гишүүнтэй уургийн тусгай бүлгийг бүрдүүлдэг. Үүнд α- ба β-адренергик, мускарин ацетилхолин, серотонин, аденозин, үнэрлэх рецепторууд, родопсин, түүнчлэн ихэнх пептидийн гормоны рецепторууд орно. G уурагтай хосолсон рецепторын гэр бүлийн гишүүд нь долоон трансмембран α-спиральтай (Зураг 2-2 А), тус бүр нь 22-28 голчлон гидрофобик амин хүчлийн үлдэгдэл агуулдаг.

Ацетилхолин, эпинефрин, норэпинефрин, серотонин зэрэг зарим лигандын хувьд G-уургийн хосолсон рецепторуудын янз бүрийн дэд төрлүүд байдаг. Тэд ихэвчлэн өрсөлдөх чадвартай агонист ба антагонистуудтай ойр дотно байдлаараа ялгаатай байдаг.

Дараахь зүйлийг үзүүлэв (Зураг 2-2 B) cAMP үүсгэдэг фермент болох аденилат циклазын молекулын зохион байгуулалт (эхний нээсэн хоёр дахь элч). Аденилат циклазын зохицуулалтын зам нь G уурагаар дамждаг дохионы дамжуулалтын сонгодог зам гэж тооцогддог.

Аденилат циклаза нь G уургуудаар дамжих дохио дамжуулах замыг эерэг эсвэл сөрөг хянах үндэс болдог. Эерэг хяналтын хувьд β-адренерг рецептороор үйлчилдэг эпинефрин гэх мэт өдөөгч лигандыг холбох нь as төрлийн α дэд нэгж бүхий гетеротример G уургийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг ("s" нь өдөөлтийг илэрхийлдэг). Лигандтай холбогдсон рецептороор Gs төрлийн G уургуудыг идэвхжүүлснээр түүний дэд нэгж нь GTP-ийг холбож, дараа нь βγ-димерээс салдаг.

Зураг 2-2 В фосфолипаза С фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатыг инозитол 1,4,5-трисфосфат болон диациглицерин болгон задалдагийг харуулав. Инозитол 1,4,5-трифосфат ба диациглицерин зэрэг бодисууд нь хоёрдогч элч юм. IP3 нь эндоплазмын торлогийн тусгай лиганд хамааралтай Ca 2+ сувгуудтай холбогдон түүнээс Ca 2+ ялгаруулдаг, өөрөөр хэлбэл. цитозол дахь Ca 2+-ийн концентрацийг нэмэгдүүлдэг. Диацилглицерол нь Ca 2+-ийн хамт уураг киназын өөр нэг чухал анги болох уураг киназа С-ийг идэвхжүүлдэг.

Дараа нь зарим хоёр дахь элчүүдийн бүтцийг үзүүлэв (Зураг 2-2 D-E): cAMP, GMP,

cGMP.

Цагаан будаа. 2-2. Дохио дамжуулах замд оролцдог зарим бүтцийн молекулын зохион байгуулалтын жишээ.

А нь эсийн мембраны рецептор бөгөөд гаднах гадаргуу дээр лиганд, дотор нь гетеротример G-уургийг холбодог. B - аденилат циклазын молекулын зохион байгуулалт. B - фосфолипаза С-ийн нөлөөн дор үүссэн фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат ба инозитол-1,4,5-трифосфат ба диацилглицеролын бүтэц. D - 3",5"-циклик AMP-ийн бүтэц (уургийн киназ А идэвхжүүлэгч). D - HMF-ийн бүтэц. E - 3",5"-циклик GMP-ийн бүтэц (уургийн киназ G идэвхжүүлэгч)

Гетеротример G уураг

Гетеротример G уураг нь α (40,000–45,000 Да), β (37,000 Да), γ (8000–10,000 Да) гэсэн гурван дэд хэсгээс бүрдэнэ. Эдгээр дэд нэгжүүдийг кодлодог 20 орчим өөр генүүд одоо мэдэгдэж байгаа бөгөөд үүнд дор хаяж дөрвөн β-дэд нэгж ген, хөхтөн амьтдын долоон γ-дэд нэгж ген багтдаг. G уургийн үйл ажиллагаа, өвөрмөц байдлыг ихэвчлэн α дэд нэгжээр тодорхойлдоггүй. Ихэнх G уургуудад β ба γ дэд нэгжүүд хоорондоо нягт холбоотой байдаг. Зарим гетеротример G уураг ба тэдгээрийн оролцдог дамжуулалтын замыг Хүснэгтэнд жагсаав. 2-1.

Гетеротримерик G уургууд нь эсийн гаднах зохицуулалтын 100 гаруй бодис, тэдгээрийн удирддаг эсийн доторх процессуудын плазмын мембраны рецепторуудын хооронд зуучлагч болдог. Ерөнхийдөө зохицуулалтын бодисыг рецептортой нь холбох нь G уураг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь ферментийг идэвхжүүлдэг эсвэл дарангуйлдаг ба/эсвэл тодорхой ионы сувгуудыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг үйл явдлын гинжин хэлхээг үүсгэдэг.

Зураг дээр. 2-3 нь гетеротример G-уургийн үйл ажиллагааны ерөнхий зарчмыг харуулж байна. Ихэнх G уургийн хувьд α дэд нэгж нь гетеротример G уургийн "ажиллагч" юм. Ихэнх G уургуудыг идэвхжүүлснээр энэ дэд нэгжийн конформацийн өөрчлөлтийг бий болгодог. Идэвхгүй G уураг нь ихэвчлэн αβγ гетеротример хэлбэрээр байдаг.

нуклеотид холбох байрлал дахь ДНБ-тэй. Гетеротримерик G-уургууд нь лиганд хавсаргасан рецептортой харилцан үйлчлэлцэх нь α-дэд нэгжийг идэвхтэй хэлбэр болгон хувиргахад GTP-тэй ойртож, βγ-цогцолбортой ойртох чадвар буурахад хүргэдэг. Үүний үр дүнд идэвхжүүлсэн α-дэд нэгж нь ДНБ-ийг гаргаж, GTP-ийг холбож, дараа нь βγ-димерээс сална. Ихэнх G уургуудын хувьд салангид α дэд нэгж нь дохио дамжуулах зам дахь эффектор уурагтай харилцан үйлчилдэг. Гэсэн хэдий ч зарим G уургийн хувьд ялгарсан βγ-димер нь рецептор-лигандын цогцолборын бүх эсвэл зарим нөлөөг хариуцдаг.

Зарим ионы сувгуудын ажиллагааг G уураг шууд зохицуулдаг, өөрөөр хэлбэл. хоёрдогч элч нарын оролцоогүйгээр. Жишээлбэл, ацетилхолиныг зүрхний булчингийн M2 рецепторууд болон зарим мэдрэлийн эсүүдтэй холбох нь K + сувгийн тусгай ангийн идэвхжилд хүргэдэг. Энэ тохиолдолд ацетилхолиныг мускарин рецептортой холбох нь G уургийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. Дараа нь түүний идэвхжүүлсэн α-дэд нэгж нь βγ-димерээс салж, βγ-димер нь K+ сувгийн тусгай ангитай шууд харилцан үйлчилж, тэдгээрийг нээлттэй төлөвт оруулдаг. Ацетилхолиныг мускарин рецепторуудтай холбож зүрхний синоатриал зангилааны зүрхний аппаратын эсийн K+ дамжуулалтыг нэмэгдүүлдэг нь парасимпатик мэдрэл нь зүрхний цохилтыг бууруулдаг гол механизмуудын нэг юм.

Цагаан будаа. 2-3. Гетеротримерийн GTP-холбогч уургийн (гетеротример G-уураг) үйл ажиллагааны зарчим.

Хүснэгт 2-1.Зарим хөхтөн амьтдын гетеротример GTP холбогч уургууд нь α-дэд нэгжээр ангилагдана*

* α-дэд нэгжийн ангилал бүрт хэд хэдэн изоформыг ялгадаг. 20 гаруй α-дэд нэгжийг тодорхойлсон.

Мономер G уураг

Эсүүд нь GTP-ийг холбодог уургийн өөр гэр бүлийг агуулдаг мономер GTP холбогч уураг. Тэднийг мөн гэж нэрлэдэг Бага молекул жинтэй G уурагэсвэл жижиг G уураг(молекул жин 20,000-35,000 Да). Хүснэгт 2-2-т мономер GTP-холбогч уургийн үндсэн дэд ангиуд болон тэдгээрийн зарим шинж чанарыг жагсаав. Ras ба Rho-тэй төстэй мономер GTP-тэй холбох уургууд нь өсөлтийн хүчин зүйлийн рецептор болох тирозин киназаас эсийн доторх эффекторуудад дохио дамжуулах үе шатанд дохио дамжуулах замд оролцдог. Мономер GTP-холбогч уургууд оролцдог дохио дамжуулах замаар зохицуулагддаг процессуудын дунд уургийн нийлэгжилтийн үед полипептидийн гинжин хэлхээний уртасгах, эсийн тархалт, ялгаралт, тэдгээрийн хорт хавдрын доройтол, актин эсийн араг ясыг хянах, эсийн араг яс хоорондын холбоо зэрэг орно.

болон эсийн гаднах матриц, янз бүрийн эрхтэний хооронд цэврүүт тээвэрлэлт, экзоцитозын шүүрэл.

Мономер GTP-тэй холбогч уургууд нь гетеротримерийн аналогуудын нэгэн адил идэвхжүүлсэн "асаалттай" болон идэвхгүй "унтарсан" гэсэн хоёр хэлбэрээр байдаг молекулын шилжүүлэгч юм (Зураг 2-4 B). Гэсэн хэдий ч, мономер GTP-холбогч уургуудыг идэвхжүүлэх, идэвхгүйжүүлэхэд гетеротример G уургийн үйл ажиллагаанд шаардагдахгүй нэмэлт зохицуулалтын уураг шаардлагатай байдаг. Мономер G уураг идэвхждэг гуанин нуклеотид ялгаруулдаг уураг;мөн идэвхгүй болсон байна GTPase идэвхжүүлэгч уураг.Тиймээс мономер GTP холбогч уургийн идэвхжүүлэлт, идэвхгүй байдал нь үйл ажиллагааг өөрчилдөг дохиогоор хянагддаг. гуанин нуклеотид ялгаруулдаг уурагэсвэл GTPase идэвхжүүлэгч уурагмономер G уургийг шууд чиглүүлэхээс илүүтэйгээр.

Цагаан будаа. 2-4. Мономер GTP-холбогч уургийн (мономер G-уураг) үйл ажиллагааны зарчим.

Хүснэгт 2-2.Мономер GTP-холбогч уургийн дэд бүлгүүд ба тэдгээрээр зохицуулагддаг эсийн доторх зарим процессууд

Гетеротример G-уургийн үйл ажиллагааны механизм

Идэвхгүй G уургууд нь үндсэндээ αβγ гетеротример хэлбэрээр оршдог бөгөөд ДНБ нь нуклеотидтай холбогдох байрлалд байдаг (Зураг 2-5 А). Гетеротримерийн G-уургууд нь лиганд хавсаргасан рецептортой харилцан үйлчлэлцэх нь α-дэд нэгжийг идэвхтэй хэлбэр болгон хувиргахад хүргэдэг бөгөөд энэ нь GTP-тэй ойртож, βγ-комплексийн хамаарал багасдаг (Зураг 2-5 B). ). Ихэнх гетеротример G уургуудад мэдээлэл дамжуулдаг бүтэц нь α дэд нэгж юм. Ихэнх G уургуудыг идэвхжүүлснээр α дэд нэгжийн конформацийн өөрчлөлтийг бий болгодог.

Үүний үр дүнд идэвхжүүлсэн α-дэд нэгж нь ДНБ-ийг гаргаж, GTP (Зураг 2-5 B), дараа нь βγ-dimer-ээс сална (Зураг 2-5 D). Ихэнх G уургийн хувьд салангид α-дэд нэгж нь дохио дамжуулах зам дахь эффектор уураг (E 1) -тэй шууд харилцан үйлчилдэг (Зураг 2-5 D). Гэсэн хэдий ч зарим G уургийн хувьд ялгарсан βγ-димер нь рецептор-лигандын цогцолборын бүх эсвэл зарим нөлөөг хариуцдаг. Дараа нь βγ-димер нь эффектор уураг E 2-тэй харилцан үйлчилдэг (Зураг 2-5 E). RGS G уургийн гэр бүлийн гишүүд GTP-ийн гидролизийг идэвхжүүлдэг (Зураг 2-5 E). Энэ нь α дэд нэгжийг идэвхгүй болгож, бүх дэд хэсгүүдийг αβγ гетеротример болгон нэгтгэдэг.

Цагаан будаа. 2-5. Түүний тусламжтайгаар үйл явдлын цаашдын гинжин хэлхээг өдөөдөг гетеротример G уургийн үйл ажиллагааны мөчлөгα - дэд нэгжүүд.

Тэмдэглэл: R - рецептор, L - лиганд, E - эффектор уураг

Гетеротример G уургуудаар дамжих дохио дамжуулах замууд

Зураг 2-6 А-д гурван лиганд, тэдгээрийн өөр өөр G уурагтай холбогдсон рецепторууд болон молекулын зорилтуудыг харуулав. Аденилатын циклаза нь G уургийн зуучлагч дохио дамжуулах замын эерэг эсвэл сөрөг хяналтын үндэс юм. Эерэг хяналтын хувьд β-адренерг рецептороор үйлчилдэг норэпинефрин гэх мэт өдөөгч лигандыг холбох нь α дэд нэгж α S ("s" нь өдөөлт гэсэн үг) бүхий гетеротример G уургийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. Тиймээс ийм G уургийг G S - төрлийн G уураг гэж нэрлэдэг. Лигандтай холбоотой рецептороор G s - төрлийн G уургуудыг идэвхжүүлснээр түүний α s дэд нэгж нь GTP-тэй холбогдож, дараа нь βγ димерээс салдаг.

α 2 рецептороор дамждаг адреналин, α 1 рецептороор дамждаг аденозин, D 2 рецептороор дамждаг допамин зэрэг зохицуулалтын бусад бодисууд нь аденилат циклазын сөрөг буюу дарангуйлагч хяналтанд оролцдог. Эдгээр зохицуулалтын бодисууд нь α i төрлийн α дэд нэгжтэй G i төрлийн G уургуудыг идэвхжүүлдэг ("i" нь дарангуйлах гэсэн үг). Дарангуйлагч лигандыг түүнтэй холбох

рецептор нь G i төрлийн G уургийг идэвхжүүлж, түүний α i - дэд нэгжийг βγ-димерээс салгахад хүргэдэг. Идэвхжүүлсэн α i дэд нэгж нь аденилатын циклазатай холбогдож, үйл ажиллагааг нь дарангуйлдаг. Үүнээс гадна βγ димерүүд нь α-ийн чөлөөт дэд хэсгүүдийг холбож чаддаг. Ийм байдлаар βγ-димерүүдийг чөлөөт α s - дэд нэгжтэй холбох нь аденилат циклазын өдөөлтийг цаашид дарангуйлж, өдөөгч лигандын үйл ажиллагааг хаадаг.

Өөр нэг төрлийн эсийн гаднах агонистууд (Зураг 2-6 А) нь G q хэмээх G уургаар дамжуулан фосфолипаза С-ийн β-изоформыг идэвхжүүлдэг рецепторуудтай холбогддог. Энэ нь фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатыг (бага хэмжээгээр агуулагддаг фосфолипид) задалдаг. сийвэнгийн мембранд) хоёрдогч элч болох инозитол 1,4,5-трифосфат ба диацилглицерол руу ордог. IP 3 нь эндоплазмын торлогийн тусгай лиганд хамааралтай Ca 2+ сувгуудтай холбогдож, түүнээс Ca 2+ ялгаруулдаг, өөрөөр хэлбэл. цитозол дахь Ca 2+-ийн концентрацийг нэмэгдүүлдэг. Эндоплазмын торлог бүрхэвчийн Ca 2+ сувгууд нь араг яс, зүрхний булчингийн цахилгаан механик холболтод оролцдог. Диацилглицерол нь Ca 2+-ийн хамт уураг киназа С-ийг идэвхжүүлдэг. Түүний субстрат нь жишээлбэл, эсийн хуваагдлыг зохицуулахад оролцдог уураг агуулдаг.

Цагаан будаа. 2-6. Гетеротример G уургуудаар дамжих дохио дамжуулах замын жишээ.

A - өгөгдсөн гурван жишээнд нейротрансмиттерийг рецептортой холбох нь G уургийг идэвхжүүлж, улмаар хоёр дахь элчийн замыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. G s , G q , G i нь гурван өөр төрлийн гетеротример G уургийг хэлдэг. B - эсийн уургийг фосфоржуулах замаар зохицуулах нь тэдний үйл ажиллагааг нэмэгдүүлэх, бууруулахад хүргэдэг бөгөөд энэ нь эргээд биед шаардлагатай эсийн урвалыг тодорхойлдог. Уургийн фосфоржилтыг уургийн киназа, дефосфоржилтыг уургийн фосфатазаар гүйцэтгэдэг. Уургийн киназа нь фосфатын бүлгийг (Pi) ATP-ээс уургийн серин, треонин эсвэл тирозин үлдэгдэл рүү шилжүүлдэг. Энэхүү фосфоржилт нь эсийн уургийн бүтэц, үйл ажиллагааг урвуу байдлаар өөрчилдөг. Хоёр төрлийн фермент, киназа ба фосфатаза нь өөр өөр эсийн доторх хоёр дахь элчээр зохицуулагддаг.

Эсийн доторх уургийн киназыг идэвхжүүлэх замууд

Гетеротримерик G-уургууд нь лиганд хавсаргасан рецептортой харилцан үйлчлэлцэх нь α-дэд нэгжийг идэвхтэй хэлбэр болгон хувиргахад хүргэдэг бөгөөд энэ нь GTP-тэй ойртож, βγ-цогцолбортой харьцангуй багасдаг. Ихэнх G уураг идэвхжсэнээр α дэд нэгжид конформацийн өөрчлөлт гарч, ДНБ ялгарч, GTP-ийг холбож, дараа нь βγ димерээс сална. Дараа нь салангид α-дэд нэгж нь дохио дамжуулах зам дахь эффектор уурагтай харилцан үйлчилдэг.

Зураг 2-7 А нь рецепторын лигандтай холбогдож, G s - төрлийн G уургуудын α s дэд нэгжийг холбоход хүргэдэг α s - төрлийн α дэд нэгж бүхий гетеротример G s - төрлийн G уургуудыг идэвхжүүлж байгааг харуулж байна. GTP ба дараа нь βγ-димерээс салж, дараа нь харилцан үйлчилдэг аденилат циклаза.Энэ нь cAMP-ийн түвшин нэмэгдэж, PKA-ийн идэвхжилд хүргэдэг.

Зураг 2-7 В нь рецепторын лигандтай холбогдон үүсдэг α t -төрлийн α дэд нэгж бүхий гетеротримерик G t - төрлийн G уургуудыг идэвхжүүлж байгааг харуулж байгаа бөгөөд энэ нь G t - төрлийн α t - дэд нэгжид хүргэдэг. G уураг идэвхжиж, дараа нь βγ-димерээс салж, дараа нь харилцан үйлчилдэг. фосфодиэстераза.Энэ нь cGMP-ийн түвшинг нэмэгдүүлж, PKG-ийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг.

Катехоламин рецептор α 1 нь фосфолипаза С-г идэвхжүүлдэг G αq дэд нэгжтэй харилцан үйлчилдэг. Зураг 2-7 В нь G αq төрлийн гетеротример G уургуудыг α q төрлийн α дэд нэгжтэй холбосоны улмаас идэвхжиж байгааг харуулж байна. Лигандыг рецептор руу шилжүүлж, G-уургийн G αq-төрлийн α q дэд нэгж идэвхжиж, дараа нь βγ-димерээс салж, дараа нь түүнтэй харилцан үйлчилнэ. фосфолипаза C.Энэ нь фосфатидилинозитол 4,5-дифосфатыг IP 3 ба DAG болгон задалдаг. Үүний үр дүнд IP 3 болон DAG түвшин нэмэгддэг. IP 3, эндоплазмын торлогийн тусгай лиганд хамааралтай Ca 2+ сувгуудтай холбогддог.

түүнээс Ca 2+ ялгаруулдаг. DAG нь уураг киназа С-ийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. Өдөөгдөөгүй эсэд энэ ферментийн ихээхэн хэсэг нь идэвхгүй хэлбэрээр цитозолд байдаг. Ca 2+ нь уураг киназа С нь плазмын мембраны дотоод гадаргуутай холбогддог. Энд ферментийг фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатын гидролизийн үр дүнд үүсдэг диацилглицеролоор идэвхжүүлж болно. Мембран фосфатидилсерин нь хэрэв фермент нь мембранд байрладаг бол уураг киназа С-ийн идэвхжүүлэгч байж болно.

Уургийн киназа С-ийн 10 орчим изоформыг тодорхойлсон байдаг.Тэдгээрийн зарим нь олон хөхтөн амьтдын эсэд байдаг ч γ ба ε дэд хэвшинжүүд нь гол төлөв төв мэдрэлийн тогтолцооны эсүүдэд байдаг. Уургийн киназа С-ийн дэд төрлүүд нь зөвхөн бие махбодид тархалтаараа ялгаатай төдийгүй тэдний үйл ажиллагааг зохицуулах механизмаар ялгаатай байдаг. Тэдний зарим нь өдөөгдөөгүй эсүүд нь плазмын мембрантай холбоотой байдаг, i.e. идэвхжүүлэхийн тулд Ca 2+ концентрацийг нэмэгдүүлэх шаардлагагүй. Уургийн киназа С-ийн зарим изоформууд нь арахидоны хүчил эсвэл бусад ханаагүй тосны хүчлүүдээр идэвхждэг.

Уургийн киназа С-ийн анхны түр зуурын идэвхжил нь фосфолипаза С β идэвхжих үед ялгардаг диациглицеролын нөлөөн дор, мөн IP 3-аар эсийн доторх дэлгүүрүүдээс ялгардаг Ca 2+-ийн нөлөөн дор явагддаг. Уургийн киназа С-ийн удаан хугацааны идэвхжил нь рецептороос хамааралтай А 2 ба D фосфолипазагаар өдөөгддөг. Тэд үндсэн мембраны фосфолипид болох фосфатидилхолин дээр үйлчилдэг. Фосфолипаза А 2 нь хоёр дахь байрлал дахь өөхний хүчил (ихэвчлэн ханаагүй) ба лизофосфатидилхолиныг ялгадаг. Эдгээр хоёр бүтээгдэхүүн хоёулаа уураг киназа С-ийн тодорхой изоформуудыг идэвхжүүлдэг. рецептороос хамааралтай фосфолипаза D нь фосфатидилхолиныг задалж фосфатидын хүчил ба холин үүсдэг. Фосфатидын хүчил нь цаашилбал уураг киназа С-ийг удаан хугацаанд өдөөхөд оролцдог диациглицеринд задардаг.

Цагаан будаа. 2-7. Уураг киназа А, уураг киназ G, уураг киназа С-ийг идэвхжүүлэх үндсэн зарчим.

Тэмдэглэл: R - рецептор, L - лиганд

cAMP-аас хамааралтай уураг киназа (уургийн киназ А) ба холбогдох дохионы замууд

cAMP байхгүй тохиолдолд cAMP-аас хамааралтай уураг киназа (уургийн киназ А) нь хоёр зохицуулалт, хоёр катализатор гэсэн дөрвөн дэд нэгжээс бүрдэнэ. Ихэнх эсийн төрлүүдэд катализаторын дэд нэгж нь ижил бөгөөд зохицуулалтын дэд хэсгүүд нь маш өвөрмөц байдаг. Зохицуулалтын дэд нэгжүүд байгаа нь цогцолборын ферментийн идэвхийг бараг бүрэн дарангуйлдаг. Тиймээс cAMP-аас хамааралтай уургийн киназын ферментийн үйл ажиллагааг идэвхжүүлэх нь зохицуулалтын дэд хэсгүүдийг цогцолбороос салгах ёстой.

Идэвхжүүлэлт нь cAMP-ийн микромоляр концентрацитай үед тохиолддог. Зохицуулах дэд нэгж бүр нь хоёр молекулыг холбодог. cAMP-ийг холбох нь зохицуулалтын дэд хэсгүүдэд конформацийн өөрчлөлтийг өдөөж, катализаторын дэд хэсгүүдтэй харилцан үйлчлэлийн хамаарлыг бууруулдаг. Үүний үр дүнд зохицуулалтын дэд нэгжүүд нь катализаторын дэд хэсгүүдээс салж, катализаторын дэд нэгжүүд идэвхждэг. Идэвхтэй каталитик дэд нэгж нь тодорхой серин ба треонины үлдэгдэлд чиглэсэн уурагуудыг фосфоржуулдаг.

cAMP-аас хамааралтай болон уургийн киназын бусад ангиллын амин хүчлийн дарааллыг харьцуулж үзэхэд зохицуулалтын шинж чанар нь хүчтэй ялгаатай байсан ч эдгээр бүх ферментүүд дунд хэсгийн анхдагч бүтцэд маш гомолог шинж чанартай байдаг. Энэ хэсэг нь ATP холбогч домэйн ба ферментийн идэвхтэй хэсгийг агуулдаг бөгөөд энэ нь фосфатыг ATP-ээс хүлээн авагч уураг руу шилжүүлэхийг баталгаажуулдаг. Уургийн энэ катализаторын дунд хэсгээс гаднах киназын бүсүүд киназын үйл ажиллагааг зохицуулахад оролцдог.

cAMP-аас хамааралтай уургийн киназын каталитик дэд нэгжийн талст бүтцийг мөн тодорхойлсон. Бүх мэдэгдэж буй уургийн киназад байдаг молекулын катализаторын дунд хэсэг нь хоёр хэсгээс бүрдэнэ. Жижиг хэсэг нь ер бусын ATP-ийг холбодог газрыг агуулдаг ба том хэсэг нь пептид холбох газрыг агуулдаг. Олон уургийн киназууд нь зохицуулалтын бүсийг агуулдаг псевдосубстрат домэйн.Амин хүчлийн дарааллаар энэ нь субстратын уургийн фосфоржих боломжтой хэсгүүдтэй төстэй. Псевдосубстрат домэйн нь уургийн киназын идэвхтэй хэсэгтэй холбогдож, уураг киназын жинхэнэ субстратын фосфоржилтыг саатуулдаг. Киназын идэвхжүүлэлт нь псевдосубстрат домэйны дарангуйлах нөлөөг арилгахын тулд уураг киназын фосфоржилт эсвэл ковалент бус аллостерик өөрчлөлтийг агуулж болно.

Цагаан будаа. 2-8. cAMP-аас хамааралтай уураг киназа А ба зорилтот.

Эпинефрин нь харгалзах рецептортой холбогдох үед α-ийн дэд нэгжийг идэвхжүүлснээр cAMP-ийн түвшинг нэмэгдүүлэхийн тулд аденилат циклазыг өдөөдөг. cAMP нь уураг киназ А-г идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь фосфоржих замаар үндсэн гурван нөлөө үзүүлдэг. (1) Уургийн киназ А нь гликоген фосфорилаза киназыг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь гликоген фосфорилазаг фосфоржуулж, идэвхжүүлдэг. (2) Уургийн киназа А гликоген синтазыг идэвхгүй болгож, улмаар гликоген үүсэхийг бууруулдаг. (3) Уургийн киназ А нь фосфопротейн фосфатазын дарангуйлагч-1-ийг идэвхжүүлж, улмаар фосфатазыг дарангуйлдаг. Нийт нөлөө нь глюкозын түвшний өөрчлөлтийг зохицуулах явдал юм.

Тэмдэглэл: UDP-глюкоз - уридин дифосфатын глюкоз

Аденилат циклазын үйл ажиллагааны дааврын зохицуулалт

Зураг 2-9 А-д гормоноор өдөөгдсөн аденилатын циклазыг өдөөх, дарангуйлах үндсэн механизмыг харуулав. Лигандын α s төрлийн α дэд нэгжтэй холбоотой рецептортой харилцан үйлчлэлцэх (өдөөх) нь аденилатын циклазыг идэвхжүүлдэг бол лиганд нь α i хэлбэрийн α дэд нэгжтэй (дарангуйлагч) холбоотой рецепторыг идэвхжүүлдэг. фермент. G βγ дэд нэгж нь өдөөгч болон дарангуйлагч G уургийн аль алинд нь адилхан байдаг. G α дэд нэгж ба рецепторууд өөр өөр байдаг. Лигандын өдөөгдсөн идэвхтэй G α GTP цогцолбор үүсэх нь G α ба G αi уургийн аль алинд нь ижил механизмаар явагддаг. Гэсэн хэдий ч G αs GTP болон G αi GTP нь аденилат циклазатай харилцан адилгүй байдаг. Нэг нь (G αs GTP) өдөөдөг бол нөгөө нь G αi GTP) түүний катализаторын идэвхийг саатуулдаг.

Зураг 2-9 В нь тодорхой гормоноор өдөөгдсөн аденилат циклазыг идэвхжүүлэх, дарангуйлах механизмыг харуулав. β 1 -, β 2 - ба D 1 - рецепторууд нь аденилат циклазыг идэвхжүүлж, cAMP-ийн түвшинг нэмэгдүүлдэг дэд нэгжүүдтэй харилцан үйлчилдэг. α 2 ба D 2 рецепторууд нь аденилат циклазыг дарангуйлдаг G αi дэд хэсгүүдтэй харилцан үйлчилдэг. (α 1 рецепторын хувьд фосфолипаза С-г идэвхжүүлдэг G дэд нэгжтэй харилцан үйлчилдэг.) Зурагт үзүүлсэн жишээнүүдийн аль нэгийг авч үзье. Эпинефрин нь β 1 рецептортой холбогддог бөгөөд энэ нь аденилатын циклазыг өдөөдөг G αs уургийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. Энэ нь эсийн доторх cAMP-ийн түвшинг нэмэгдүүлж, улмаар PKA-ийн үйл ажиллагааг сайжруулдаг. Нөгөө талаас норэпинефрин нь α 2 рецептортой холбогддог бөгөөд энэ нь G αi уургийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд энэ нь аденилат циклазыг дарангуйлж, улмаар эсийн доторх cAMP-ийн түвшинг бууруулж, PKA-ийн идэвхийг бууруулдаг.

Цагаан будаа. 2-9. Лиганд (даавар)-аар өдөөгдсөн аденилат циклазыг идэвхжүүлж, дарангуйлдаг.

А бол үндсэн механизм юм. B - тодорхой даавартай холбоотой механизм

Уургийн киназа С ба холбогдох дохионы замууд

α 1 рецептор нь фосфолипаза С-ийг идэвхжүүлдэг G уургийн G αq дэд нэгжтэй харилцан үйлчилдэг. Фосфолипаза С нь фосфатидилинозитол 4,5-дифосфатыг IP 3 ба DAG болгон задалдаг. IP 3 нь эндоплазмын торлогийн тусгай лиганд хамааралтай Ca 2+ сувгуудтай холбогдож, түүнээс Ca 2+ ялгаруулдаг, өөрөөр хэлбэл. цитозол дахь Ca 2+-ийн концентрацийг нэмэгдүүлдэг. DAG нь уураг киназа С-ийг идэвхжүүлдэг. Өдөөгдөөгүй эсэд энэ фермент цитозолд идэвхгүй байдаг.

хэлбэр. Хэрэв цитозолын Ca 2+ түвшин нэмэгдвэл Ca 2+ нь уураг киназ С-тэй харилцан үйлчлэлцдэг бөгөөд энэ нь эсийн мембраны дотоод гадаргуутай уураг киназа С-ийг холбоход хүргэдэг. Энэ байрлалд ферментийг фосфатидилинозитол-4,5-дифосфатын гидролизийн явцад үүссэн диацилглицеролоор идэвхжүүлдэг. Мембран фосфатидилсерин нь хэрэв фермент нь мембранд байрладаг бол уураг киназа С-ийн идэвхжүүлэгч байж болно.

Хүснэгт 2-3-т хөхтөн амьтдын уургийн киназа С-ийн изоформ болон эдгээр изоформуудын шинж чанарыг жагсаав.

Хүснэгт 2-3.Хөхтөн амьтдын уургийн киназа С изоформын шинж чанар

DAG - диациглицерин; PS - фосфатидилсерин; FFA - cis-ханаагүй тосны хүчил; LPC - лизофосфатидилхолин.

Цагаан будаа. 2-10. Диацилглицерол/инозитол 1,4,5-трифосфатын дохионы замууд

Арахидоны хүчлийн жишээг ашиглан фосфолипаза ба холбогдох дохионы замууд

G уурагаар дамжуулан зарим агонистууд идэвхждэг фосфолипаза А 2,мембраны фосфолипид дээр үйлчилдэг. Тэдний урвалын бүтээгдэхүүн нь уураг киназа С-ийг идэвхжүүлж чаддаг. Ялангуяа фосфолипаза А 2 нь хоёр дахь байрлалд байрлах өөх тосны хүчлийг фосфолипидээс салгадаг. Зарим фосфолипидууд нь фосфолипаза А 2-ийн улмаас үүссэн энэ байрлалд арахидоны хүчил агуулдаг тул эдгээр фосфолипидын задрал нь ихээхэн хэмжээгээр ялгардаг.

Фосфолипаза А 2-тэй холбоотой арахидоны хүчлийн дээр дурдсан дохионы замыг шууд гэж нэрлэдэг. Арахидоны хүчлийг идэвхжүүлэх шууд бус зам нь фосфолипаза С β-тэй холбоотой байдаг.

Арахидоны хүчил нь өөрөө эффектор молекул бөгөөд үүнээс гадна эсийн доторх синтезийн урьдал үүрэг гүйцэтгэдэг. простагландин, простациклин, тромбоксанТэгээд лейкотриенүүд- зохицуулалтын молекулуудын чухал ангиуд. Арахидоны хүчил нь мөн диацил-глицеролын задралын бүтээгдэхүүнээс үүсдэг.

Простагландин, простациклин, тромбоксанууд нь арахидоны хүчлээр нийлэгждэг. циклоксигеназаас хамааралтай зам;ба лейкотриенүүд - липоксигеназаас хамааралтай зам.Глюкокортикоидын үрэвслийн эсрэг үр нөлөөний нэг нь фосфолипидээс арахидоны хүчлийг ялгаруулдаг фосфолипаза А 2-ыг дарангуйлах явдал юм. Ацетилсалицилын хүчил (аспирин ) болон бусад стероид бус үрэвслийн эсрэг эмүүд нь циклооксигеназаар арахидоны хүчлийн исэлдэлтийг дарангуйлдаг.

Цагаан будаа. 2-11. Арахидоны хүчлийн дохионы замууд.

Тэмдэглэгээ: PG - простагландин, LH - лейкотриен, GPETE - гидропероксиикосаттраенат, GETE - гидроксиеикосатраенат, EPR - эндоплазмын тор.

Кальмодулин: бүтэц, үүрэг

Нейротрансмиттерийн ялгаралт, дааврын шүүрэл, булчингийн агшилт зэрэг эсийн амин чухал үйл явц нь цитозолын Ca 2+ түвшингээр зохицуулагддаг. Энэ ион нь эсийн үйл явцад нөлөөлдөг нэг арга зам нь калмодулинтай холбогдох явдал юм.

Кальмодулин- 16700 молекул жинтэй уураг (Зураг 2-12 А). Энэ нь бүх эсэд байдаг бөгөөд заримдаа нийт уургийн агууламжийн 1% хүртэл байдаг. Кальмодулин нь кальцийн дөрвөн ионыг холбодог (Зураг 2-12 В ба С), үүний дараа энэ цогцолбор нь эсийн доторх янз бүрийн уургийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг бөгөөд тэдгээрийн ихэнх нь уураг киназа биш юм.

Кальмодулинтай Ca 2+ цогцолбор нь калмодулинаас хамааралтай уургийн киназуудыг идэвхжүүлдэг. Кальмодулинаас хамааралтай уургийн киназууд нь миозин зохицуулагч хөнгөн гинж, фосфорилаза, сунгах хүчин зүйл II зэрэг өвөрмөц эффектор уурагуудыг фосфоржуулдаг. Кальмодулинаас хамааралтай олон үйлдэлт уургийн киназууд нь олон тооны цөмийн, эсийн яс, мембраны уурагуудыг фосфоржуулдаг. Зарим калмодулин хамааралтай уургийн киназа, тухайлбал

Миозин хөнгөн гинж ба фосфорилаза киназа нь зөвхөн нэг эсийн субстрат дээр үйлчилдэг бол бусад нь олон үйлдэлт бөгөөд нэгээс олон субстратын уураг фосфоржуулдаг.

Кальмодулинаас хамааралтай уураг киназа II нь мэдрэлийн системийн гол уураг юм. Тархины зарим хэсэгт нийт уургийн 2 хүртэлх хувийг эзэлдэг. Энэ киназа нь мэдрэлийн төгсгөл дэх Ca 2+ концентраци ихсэх нь экзоцитозоор нейротрансмиттерийг ялгаруулах механизмд оролцдог. Түүний үндсэн субстрат нь уураг юм синапсин I,мэдрэлийн төгсгөлд байдаг ба синаптик цэврүүний гаднах гадаргуутай холбогддог. Синапсин I нь цэврүүтүүдтэй холбогддог бол энэ нь экзоцитозоос сэргийлдэг. Синапсин I-ийн фосфоржилт нь цэврүүтүүдээс салж, экзоцитозоор нейротрансмиттерийг синапсын ан цав руу гаргах боломжийг олгодог.

Миозин хөнгөн гинжин киназ нь гөлгөр булчингийн агшилтыг зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Гөлгөр булчингийн эсүүд дэх цитозолын Ca 2+ концентраци ихсэх нь миозин хөнгөн гинжин киназыг идэвхжүүлдэг. Миозин зохицуулалтын гэрлийн гинжийг фосфоржуулах нь гөлгөр булчингийн эсийн удаан хугацааны агшилтад хүргэдэг.

Цагаан будаа. 2-12. Кальмодулин.

А - кальцигүй калмодулин. B - кальмодулин ба пептидийн зорилтот кальцитай холбогддог. B - холболтын схем.

Тэмдэглэгээ: EF - Ca 2+ - калмодулиныг холбодог

Дотоод ферментийн идэвхжилтэй рецепторууд (каталитик рецепторууд)

Гормонууд ба өсөлтийн хүчин зүйлүүд нь мембраны цитоплазмын тал дээр ферментийн идэвхжил бүхий эсийн гадаргуугийн уурагтай холбогддог. Зураг 2-13-т катализатор рецепторын таван ангиллыг харуулав.

Трансмембрангийн ердийн жишээнүүдийн нэг гуанилат циклазын идэвхжил бүхий рецепторууд, тосгуурын натриуретик пептид (ANP) рецепторууд. ANP-тэй холбогддог мембран рецептор нь авч үзсэн дохио дамжуулах системээс хамааралгүй байдаг. Эсийн гаднах агонистуудын үйлдлийг дээр дурьдсан бөгөөд тэдгээр нь мембраны рецепторуудтай холбогдон G s уургуудаар дамжуулан аденилат циклазыг идэвхжүүлдэг, эсвэл G i-ээр дамжуулан дарангуйлдаг. ANP-ийн мембран рецепторууд нь сонирхолтой байдаг, учир нь рецепторууд нь ANP-ийг рецептортой холбосноор өдөөгдсөн гуанилатциклазын идэвхжилтэй байдаг.

ANP рецепторууд нь эсийн гаднах ANP холбогч домэйн, нэг трансмембран спираль, эсийн доторх гуанилат циклаза домэйнтэй байдаг. ANP-ийг рецептортой холбох нь эсийн доторх cGMP-ийн түвшинг нэмэгдүүлдэг бөгөөд энэ нь cGMP-аас хамааралтай уургийн киназыг өдөөдөг. Зохицуулалтын болон каталитик дэд нэгжүүдтэй cAMP-аас хамааралтай уургийн киназаас ялгаатай нь cGMP-аас хамааралтай уургийн киназын зохицуулалтын болон катализаторын домэйн нь ижил полипептидийн гинжин хэлхээнд байрладаг. Дараа нь cGMP-аас хамааралтай киназ нь эсийн доторх уургийг фосфоржуулж, эсийн янз бүрийн хариу урвалд хүргэдэг.

Серин-треонин киназын идэвхжил бүхий рецепторуудуурагуудыг зөвхөн серин ба/эсвэл треонины үлдэгдэлд фосфоржуулна.

G уурагтай холбоогүй мембран рецепторуудын өөр нэг гэр бүл нь тирозин-уургийн киназын идэвхжилтэй уургуудаас бүрддэг. Рецепторууд өөрийн тирозин-уураг киназын үйл ажиллагаатайЭдгээр нь гликозилжсэн эсийн гаднах домэйн бүхий уураг юм

тирозин-уургийн киназын үйл ажиллагаа бүхий трансмембран бүс ба эсийн доторх домэйн. Тэдэнд агонистыг холбох, жишээлбэл. мэдрэлийн өсөлтийн хүчин зүйл (NGF),Тирозин-уургийн киназын үйл ажиллагааг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь тирозины тодорхой үлдэгдэлд тусгай эффектор уургийг фосфоржуулдаг. Өсөлтийн хүчин зүйлийн ихэнх рецепторууд нь NGF-тэй холбогдох үед димержих болно. Энэ нь рецепторын димеризаци нь түүний тирозин уургийн киназын идэвхжилд хүргэдэг. Идэвхжүүлсэн рецепторууд ихэвчлэн өөрсдийгөө фосфоржуулдаг бөгөөд үүнийг автофосфоризаци гэж нэрлэдэг.

Супер гэр бүлд пептидийн рецепторуудинсулин рецепторууд орно. Эдгээр нь мөн тирозин уургийн киназууд юм. Инсулин рецепторын гэр бүлд хамаарах рецепторуудын дэд ангилалд холбоогүй рецептор нь дисульфидтэй холбоотой димер хэлбэрээр байдаг. Инсулины харилцан үйлчлэл нь мономеруудын аль алинд нь конформацийн өөрчлөлтөд хүргэдэг бөгөөд энэ нь инсулины холболтыг нэмэгдүүлж, рецепторын тирозин киназыг идэвхжүүлж, рецепторын автофосфоржилтыг нэмэгдүүлдэг.

Гормон эсвэл өсөлтийн хүчин зүйлийг рецептортой нь холбох нь цитоплазмд Ca 2+ орох, Na + / H + бодисын солилцоог нэмэгдүүлэх, амин хүчил ба сахарын шингээлтийг өдөөх, фосфолипаза С β-ийг өдөөх зэрэг эсийн янз бүрийн хариу урвалыг өдөөдөг. фосфатидилинозитол дифосфатын гидролиз.

Рецепторууд өсөлтийн даавар, пролактинТэгээд эритропоэтин,яг л рецепторууд шиг интерферонболон олон цитокинууд,уургийн киназын үүрэг гүйцэтгэдэггүй. Гэсэн хэдий ч идэвхжсэний дараа эдгээр рецепторууд нь эсийн доторх тирозин-уургийн киназатай дохионы цогцолбор үүсгэдэг бөгөөд энэ нь эсийн доторх нөлөөг өдөөдөг. Тийм ч учраас тэдгээр нь тирозин-уургийн киназын үйл ажиллагаатай жинхэнэ рецептор биш, харин зүгээр л тэдэнтэй холбогддог.

Бүтэц дээр үндэслэн трансмембран гэж үзэж болно тирозин уургийн фосфатазарецепторууд бөгөөд тэдгээрийн тирозин-уураг фосфатазын үйл ажиллагаа нь эсийн гаднах лигандуудаар зохицуулагддаг.

Цагаан будаа. 2-13. Каталитик рецепторууд.

A - гуанил циклаза рецептор, B - серин-треонин киназын идэвхжилтэй рецептор, B - өөрийн тирозин-уураг киназын идэвхжилтэй рецептор, D - тирозин-уураг киназын идэвхжилтэй холбоотой рецепторууд.

Интерферон рецепторуудын жишээг ашиглан рецептортой холбоотой уураг тирозин киназа

Интерферон рецептор нь шууд уургийн киназ биш юм. Идэвхжсэний дараа эдгээр рецепторууд нь эсийн доторх тирозин-уургийн киназатай дохионы цогцолбор үүсгэдэг бөгөөд энэ нь эсийн доторх нөлөөг өдөөдөг. Өөрөөр хэлбэл, тэдгээр нь тирозин-уураг киназын үйл ажиллагаатай жинхэнэ рецептор биш, харин тэдгээрийг рецептор гэж нэрлэдэг. рецептортой холбоотой (рецептороос хамааралтай) тирозин-уургийн киназууд.

Эдгээр рецепторуудын нөлөөг үзүүлэх механизм нь гормон нь рецептортой холбогдож, димержихэд хүргэдэг. Рецепторын димер нь нэг буюу хэд хэдэн гишүүнийг холбодог Янус- уургийн тирозин киназын гэр бүл (JAK). ЖАК дараа нь хөндлөн гарна

бие биенээ болон рецепторыг фосфоржуулах. Сигнал хувиргагч ба транскрипцийн идэвхжүүлэгч (STAT) бүлгийн гишүүд рецептор болон JAK цогцолбор дээрх фосфоржуулсан домайнуудыг холбодог. STAT уургууд нь JAK киназуудаар фосфоржиж, дараа нь дохионы цогцолбороос салдаг. Фосфоржуулсан STAT уургууд нь тодорхой генийн транскрипцийг идэвхжүүлэхийн тулд цөм рүү шилждэг димерүүдийг үүсгэдэг.

Гормон тус бүрийн рецепторын өвөрмөц байдал нь JAK эсвэл STAT гэр бүлийн гишүүдийн нэгдэж дохионы цогцолбор үүсгэдэг онцлогоос тодорхой хэмжээгээр хамаардаг. Зарим тохиолдолд дохионы цогцолбор нь рецепторын тирозин киназын ашигладаг адаптер уургаар дамжуулан MAP (митоген идэвхжүүлэгч уураг) киназын каскадыг идэвхжүүлдэг. Рецепторын тирозин киназын лигандын хариу урвалын зарим нь JAK ба STAT замыг агуулдаг.

Цагаан будаа. 2-14. Уургийн тирозин киназын идэвхжилтэй холбоотой каталитик рецепторуудын жишээ. α-идэвхжүүлсэн рецептор -интерферон (А) баγ - интерферон (B)

Ras-тэй төстэй мономер G уураг ба тэдгээрийн дамжуулалтын замууд

Лиганд, тухайлбал өсөлтийн хүчин зүйл нь өөрийн уургийн тирозин киназын идэвхжилтэй рецептортой холбогддог бөгөөд үүний үр дүнд 10 үе шаттай процесст транскрипц нэмэгддэг. Ras-тэй төстэй мономер GTP-холбогч уургуудөөрийн тирозин-уураг киназын үйл ажиллагаа бүхий рецепторуудаас (жишээлбэл, өсөлтийн хүчин зүйлийн рецепторууд) эсийн доторх эффекторууд руу дохио дамжуулах үе шатанд дохио дамжуулах замд оролцдог. Мономерик GTP-холбогч уургуудыг идэвхжүүлэх, идэвхгүйжүүлэх нь нэмэлт зохицуулалтын уураг шаарддаг. Мономер G уургууд нь гуанин нуклеотид ялгаруулдаг уургуудаар (GNRPs) идэвхжиж, GTPase идэвхжүүлэгч уургуудаар (GAPs) идэвхгүй болдог.

Ras овгийн GTP-холбогч мономерик уургууд нь митоген лигандууд болон тэдгээрийн тирозин-уураг киназын рецепторуудыг холбоход зуучилдаг бөгөөд энэ нь эсийн доторх процессыг өдөөдөг бөгөөд эсийн өсөлтөд хүргэдэг. Рас уураг идэвхгүй байх үед эсүүд тирозин киназын рецептороор дамждаг өсөлтийн хүчин зүйлд хариу үйлдэл үзүүлэхгүй.

Расыг идэвхжүүлснээр дохио дамжуулах замыг өдөөж, эцэст нь эсийн өсөлтийг дэмждэг тодорхой генийн транскрипцид хүргэдэг. MAP киназа (MAPK) каскад нь Рас идэвхжсэний хариуд оролцдог. Уураг киназа С нь мөн MAP киназын каскадыг идэвхжүүлдэг. Тиймээс MAP киназын каскад нь эсийн үржлийг өдөөдөг янз бүрийн нөлөөг нэгтгэх чухал цэг юм. Үүнээс гадна уураг киназа С ба тирозин киназын хооронд кроссовер байдаг. Жишээлбэл, фосфолипаза С-ийн γ изоформ нь идэвхжсэн Ras уурагтай холбогдон идэвхждэг. Энэ идэвхжүүлэлт нь фосфолипидын гидролизийг өдөөх явцад уураг киназа С руу дамждаг.

Зураг 2-15-д 10 үе шатыг багтаасан механизмыг үзүүлэв.

1. Лигандын холболт нь рецепторын димеризацид хүргэдэг.

2.Идэвхжүүлсэн уураг тирозин киназа (RTK) нь өөрөө фосфоржуулдаг.

3.GRB 2 (өсөлтийн хүчин зүйл рецептортой холбогдсон уураг-2), SH 2 агуулсан уураг нь идэвхжүүлсэн рецептор дээрх фосфотирозины үлдэгдлийг таньдаг.

4. GRB 2 холболт нь SOS-г агуулдаг (долоогүй хүү)гуанин нуклеотидын солилцооны уураг.

5.SOS нь ДНБ-ний оронд Ras дээр GTP үүсгэснээр Ras-ийг идэвхжүүлдэг.

6.Идэвхтэй Ras-GTP цогцолбор нь бусад уурагуудыг плазмын мембранд физик байдлаар оруулан идэвхжүүлдэг. Идэвхтэй Ras-GTP цогцолбор нь серин-треонин киназын N-терминал хэсэгтэй харилцан үйлчилдэг Raf-1 (митоген идэвхжүүлэгч уураг, MAP гэж нэрлэдэг) бөгөөд идэвхжүүлсэн уургийн киназын цувралын эхнийх нь эсэд идэвхжүүлэх дохио дамжуулдаг. цөм.

7.Raf-1 нь MAP kinase kinase (MAPKK) гэгддэг MEK хэмээх уургийн киназыг фосфоржуулж, идэвхжүүлдэг. MEK нь тирозин ба серин/треонины үлдэгдэл субстратыг фосфоржуулдаг олон үйлдэлт уургийн киназ юм.

8.MEK нь MAP киназыг (MAPK) фосфоржуулдаг бөгөөд энэ нь мөн эсийн гаднах дохионы зохицуулалтын киназаар өдөөгддөг (ERK 1, ERK 2). MAPK-ийг идэвхжүүлэхийн тулд зэргэлдээх серин ба тирозин үлдэгдэл дээр давхар фосфоржилт шаардлагатай.

9. MAPK нь митоген өдөөлтийн дараа олон эсийн уургийг фосфоржуулдаг тул Рас-хамааралтай дохионы дамжуулалтын чухал эффектор молекулын үүргийг гүйцэтгэдэг.

10.Идэвхжүүлсэн MAPK нь цөм рүү шилжиж, транскрипцийн хүчин зүйлийг фосфоржуулна. Ерөнхийдөө идэвхжүүлсэн Ras нь MAP-ийг идэвхжүүлдэг

түүнтэй холбогдох замаар. Энэ каскадын үр дүнд MAP киназ фосфоржиж, идэвхжиж, улмаар транскрипцийн хүчин зүйл, уургийн субстрат болон эсийн хуваагдал болон бусад хариу урвалуудад чухал ач холбогдолтой бусад уургийн киназуудыг фосфоржуулдаг. Ras-ийн идэвхжил нь өсөлтийн хүчин зүйлээр идэвхжүүлсэн рецепторууд дээрх фосфотирозин домайнуудтай холбогддог адаптер уургуудаас хамаардаг. Эдгээр адаптер уургууд нь Ras-ийг идэвхжүүлдэг GNRF (гуанин нуклеотидын солилцооны уураг) -тай холбогдож, идэвхжүүлдэг.

Цагаан будаа. 2-15. Өөрийн тирозин-уургийн киназын идэвхжил бүхий рецептороор өдөөгдсөн Рас-тэй төстэй мономер G уургуудын транскрипцийг зохицуулах.

cAMP-хамааралтай ДНХ-ийн элементийн харилцан үйлчлэлцдэг уургаар (CREB) транскрипцийн зохицуулалт

Өргөн тархсан транскрипцийн хүчин зүйл болох CREB нь ихэвчлэн CRE гэж нэрлэгддэг ДНХ-ийн хэсэгтэй холбоотой байдаг. (cAMP хариу элемент).Өдөөлт байхгүй тохиолдолд CREB нь фосфоргүйжүүлж, транскрипцид нөлөөлдөггүй. Киназыг идэвхжүүлснээр олон тооны дохио дамжуулах замууд (PKA, Ca 2+ /calmodulin kinase IV, MAP kinase гэх мэт) нь CREB-ийн фосфоржилтод хүргэдэг. Фосфоржуулсан CREB-ийг холбодог C.B.P.(CREB холбогч уураг- CREB-холбогч уураг), транскрипцийг өдөөдөг домайнтай. Үүний зэрэгцээ фосфоржилт нь PP1-ийг идэвхжүүлдэг

(фосфопротейн фосфатаза 1) нь CREB-ийг фосфоргүйжүүлж, транскрипцийг саатуулдаг.

CREB-ийн механизмыг идэвхжүүлэх нь суралцах, санах ой гэх мэт танин мэдэхүйн дээд функцийг хэрэгжүүлэхэд чухал ач холбогдолтой болохыг харуулсан.

Зураг 2-15-д мөн cAMP-аас хамааралтай PKA-ийн бүтцийг харуулсан бөгөөд энэ нь cAMP байхгүй үед хоёр зохицуулалт, хоёр катализатор гэсэн дөрвөн дэд нэгжээс бүрддэг. Зохицуулалтын дэд нэгжүүд байгаа нь цогцолборын ферментийн үйл ажиллагааг дарангуйлдаг. cAMP-ийг холбох нь зохицуулалтын дэд хэсгүүдэд конформацийн өөрчлөлтийг өдөөж, зохицуулалтын дэд хэсгүүдийг катализаторын дэд хэсгүүдээс салгахад хүргэдэг. Каталитик PKA нь эсийн цөмд орж, дээр дурдсан процессыг эхлүүлдэг.

Цагаан будаа. 2-16. CREB-ээр генийн транскрипцийг зохицуулах (cAMP хариу элементийг холбогч уураг)циклийн аденозин монофосфатын түвшинг нэмэгдүүлэх замаар