टोल-जैसे रिसेप्टर्स और ट्यूमरजेनिसिस की प्रतिलिपि बनाएँ। टोल-जैसे रिसेप्टर्स टोल-जैसे रिसेप्टर्स की खोज

पहले से उल्लिखित टोल रिसेप्टर्स को 1980 के दशक के अंत में एक पूरी तरह से अलग, गैर-प्रतिरक्षाविज्ञानी संदर्भ में खोजा गया था।

इस परिवार के पहले प्रोटीन को भ्रूणजनन (10) के डोर्सोवेंट्रल घटक के नियमन में शामिल जीनों में उत्परिवर्तन की जांच के दौरान सी. एनटिस्सलिन-वोल्हार्ड की प्रयोगशाला में चित्रित किया गया था। कई जीनों की खोज की गई जिनके उत्पाद एक ही सिग्नलिंग मार्ग से संबंधित थे, और उत्परिवर्तनों में से एक ने इस तथ्य को जन्म दिया कि ड्रोसोफिला लार्वा में एक स्पष्ट पेट या पीछे का हिस्सा नहीं था, पूरे भ्रूण में केवल एक पीठ शामिल थी। इस उत्परिवर्ती को "टोल" नाम दिया गया था, जिसका जर्मन में अर्थ "अद्भुत, असामान्य" है, ठीक असामान्य फेनोटाइप के कारण। आनुवंशिकीविदों की परंपरा के अनुसार, जीन को वही नाम मिला। यह दिलचस्प है कि ड्रोसोफिला (टोल सहित) के प्रारंभिक भ्रूण विकास में शामिल अधिकांश आनुवंशिक मार्गों की खोज करने वाले कार्यों के लिए, नोबेल पुरस्कार 1995 में प्रदान किया गया था - वस्तुतः इस जीन की भूमिका की खोज की पूर्व संध्या पर जन्मजात प्रतिरक्षा में. शायद टोल विज्ञान के इतिहास में सबसे "नोबेल" जीन है।

तो, टोल जीन एक प्रोटीन को एनकोड करता है जिसमें तीन डोमेन होते हैं, जिनमें से एक ट्रांसमेम्ब्रेन होता है। बाह्यकोशिकीय डोमेन में संरक्षित ल्यूसीनों के बीच लगभग 30 निश्चित-स्थान वाले दोहराव होते हैं, जिन्हें ल्यूसीन-समृद्ध क्षेत्र (एलआरआर) कहा जाता है, और वे विभिन्न जीवों में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से जुड़े कई प्रोटीनों में पाए जाते हैं। इंट्रासेल्युलर डोमेन का कार्य शुरू में अस्पष्ट था, लेकिन धीरे-धीरे यह स्पष्ट हो गया कि यह प्रतिलेखन कारकों की सक्रियता का संकेत देगा जो एनएफकेबी के मक्खी रिश्तेदार हैं। मनुष्यों और चूहों दोनों में, एनएफकेबी अत्यंत महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों का एक परिवार है जो सूजन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में शामिल कई जीनों को शामिल करने में शामिल है। जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, मक्खियों में रक्षा प्रतिक्रिया का एक प्रमुख घटक रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का समावेश है, जो बैक्टीरिया या कवक की कोशिका दीवारों से जुड़ते हैं और उन्हें मार देते हैं। जब 1990 के दशक की शुरुआत में इन रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स को एन्कोड करने वाले जीन को क्लोन किया गया, तो यह पता चला कि उनके प्रमोटरों में एनएफकेबी-बाध्यकारी क्षेत्रों के अनुरूप डीएनए अनुक्रम शामिल थे। इससे संकेत मिलता है कि टोल सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से एक सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान प्रेरित होने वाले जीन एनएफकेबी द्वारा ट्रांसक्रिप्शनल रूप से विनियमित होते हैं। यह परीक्षण करना बाकी है कि क्या ये सुरक्षात्मक पेप्टाइड्स टोल उत्परिवर्ती मक्खियों में उत्पन्न होंगे (मूल टोल उत्परिवर्तन उपयुक्त नहीं था, क्योंकि यह घातक था!), और यदि वे बैक्टीरिया या कवक से संक्रमित थे तो क्या होगा। जैसा कि परिचय में बताया गया है, यह "नोबेल" प्रयोग था जो बी. लेमैत्रे द्वारा स्ट्रासबर्ग में जे. हॉफमैन की प्रयोगशाला में किया गया था। यह पता चला कि उत्परिवर्ती मक्खियाँ फंगल संक्रमण के जवाब में जल्दी से मर गईं क्योंकि एंटीफंगल पेप्टाइड्स, जो आमतौर पर संक्रमण के जवाब में जल्दी से प्रेरित होते हैं, उनमें संश्लेषित नहीं किए गए थे। दिलचस्प बात यह है कि इन मक्खियों में कुछ जीवाणु रोगजनकों के प्रति प्रतिक्रिया पूरी तरह से सामान्य थी, जिससे पता चलता है कि उत्परिवर्तन ने जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की केवल एक शाखा को बाधित किया है।

जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, थोड़े समय के बाद, टोल के समान रिसेप्टर्स को स्तनधारियों - मनुष्यों और चूहों में क्लोन किया गया था। उन्हें टीएलआर कहा जाता है - टोल-लाइक रिसेप्टर्स (या टोल-लाइक रिसेप्टर्स)। बाद में यह पता चला कि स्तनधारियों में 10-12 ऐसे रिसेप्टर्स होते हैं, और कार्यात्मक रिसेप्टर्स की संख्या प्रजातियों के बीच भिन्न होती है, जो हाल के विकासवादी परिवर्तनों का संकेत देती है।

माउस और मानव टीएलआर एक सिग्नलिंग मार्ग भी प्रेरित करते हैं जो एनएफकेबी के सक्रियण की ओर ले जाता है, जो विभिन्न प्रकार के प्रभावकारी जीनों की अभिव्यक्ति को ट्रिगर करता है, जिसमें सूजन संबंधी साइटोकिन्स और तथाकथित कॉस्टिम्युलेटरी अणुओं के जीन शामिल हैं।

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गुप्त पीआरआर- ये शरीर के तरल पदार्थों में प्रोटीन होते हैं। इन अणुओं की "पूंछ" के लिए फागोसाइट्स की झिल्लियों पर विशेष रिसेप्टर्स होते हैं, जो समाधान से जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं तक जानकारी के हस्तांतरण को सुनिश्चित करते हैं। मन्नान-बाइंडिंग लेक्टिन-संबद्ध सेरीन प्रोटीज 1 और 2 (मासपीएल और मासप2) शास्त्रीय पूरक मार्ग प्रोटीज सी1आर और सी1एस के समान हैं। हालाँकि, एमबीपी प्रोटीज माइक्रोबियल लिगैंड से जुड़ने पर सक्रिय हो जाते हैं।

एंडोसाइटोटिक पीआरआरफागोसाइट्स की सतह पर स्थानीयकृत। एक बार माइक्रोबियल पीएएमपी द्वारा पहचाने जाने के बाद, पीआरआर रोगज़नक़ के अवशोषण और क्षरण के लिए लाइसोसोम तक पहुंचाने में मध्यस्थता करते हैं। संसाधित पेप्टाइड्स को एमएचसी अणुओं द्वारा मैक्रोफेज की सतह पर टी लिम्फोसाइटों में प्रस्तुत किया जाता है। एंडोसाइटिक पीआरआर में मैक्रोफेज मैननोज रिसेप्टर शामिल है, जो माइक्रोबियल कोशिका दीवारों पर टर्मिनल मैननोज और फ्यूकोस अवशेषों को पहचानता है और उनके फागोसाइटोसिस में मध्यस्थता करता है। एक अन्य एंडोसाइटिक पीआरआर मैक्रोफेज स्केवेंजर रिसेप्टर है, जो पॉलीएनियोनिक लिगैंड्स (डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए, एलपीएस, लिपोटेकोइक एसिड) को पहचानता है, जब बैक्टीरिया की दीवार से जुड़ता है, तो परिसंचरण से बैक्टीरिया की निकासी को बढ़ावा देता है। पीआरआर जन्मजात प्रतिरक्षा प्रभावकों के फागोसाइटिक कार्यों को बढ़ाते हैं और सभी नष्ट कोशिका टुकड़ों को हटाना सुनिश्चित करते हैं।

सिग्नल पीआरआरपीएएमपी को पहचानें और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स सहित विभिन्न प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया जीनों की अभिव्यक्ति के लिए सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग सक्रिय करें। रिसेप्टर्स के इस वर्ग में क्रमिक रूप से संरक्षित, तथाकथित टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर), कोशिका झिल्ली पर "रिंगिंग" शामिल हैं। , "किसी अजनबी के आगमन की सूचना देना।"

टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर). माइक्रोबियल पैटर्न के साथ प्रतिक्रिया करने वाले पहले टोल परिवार रिसेप्टर की पहचान ड्रोसोफिला में की गई थी। उनके पास एक जीन है जो भ्रूणजनन में डोरसो-वेंट्रल ध्रुवीयता के गठन के लिए जिम्मेदार है, साथ ही कवक के खिलाफ जन्मजात प्रतिरक्षा प्रदान करता है।

साइटोप्लाज्मिक डोमेनस्तनधारी IL-1 रिसेप्टर और ड्रोसोफिला टोल, जिसे TIR डोमेन (टोल/IL-1 समजात डोमेन) कहा जाता है, में एक समजात संरचना होती है और सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग प्रेरित करते हैं जो परमाणु कारकों-κB (NF-κB) के प्रतिलेखन को सक्रिय करते हैं।

यद्यपि विभिन्न टीएलआर और एनओडी रिसेप्टर्स में विशिष्ट लिगैंड होते हैं, एनएफकेबी सक्रियण की ओर ले जाने वाले पोस्ट-रिसेप्टर सिग्नलिंग मार्ग समान होते हैं। सिग्नलिंग कैस्केड एडेप्टर प्रोटीन अणुओं MyD88, IRAK और TRAF6 की भर्ती के साथ शुरू होता है, जो IκK के सक्रियण की ओर जाता है, जो बदले में, IκBα को फॉस्फोराइलेट करता है, इसे 26S प्रोटीसोम द्वारा सर्वव्यापी और गिरावट के लिए लक्षित करता है। इस प्रकार जारी एनएफकेबी नाभिक तक जाता है और डीएनए से जुड़ जाता है, जिससे जीन प्रतिलेखन होता है।
आईकेबी - कप्पा बी अवरोधक;
आईकेके - आईकेबी किनेसे;
आईएल - इंटरल्यूकिन; IRAK - IL-1 रिसेप्टर संबद्ध काइनेज;
एनएफकेबी - परमाणु कारक कप्पा बी;
एनओडी - न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ऑलिगोमेरिक डोमेन;
पी - फास्फारिलीकरण;
टीएलआर - टोल-जैसे रिसेप्टर्स;
टीएनएफ - ट्यूमर नेक्रोसिस कारक;
TRAF6 - TNF-संबद्ध कारक 6;
डीएसआरएनए - डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए;
एलपीएस - लिपोपॉलीसेकेराइड।

ड्रोसोफिला टोल होमोलॉग्सस्तनधारियों में इन्हें टोल-लाइक रिसेप्टर्स कहा जाता है। मनुष्यों में, टीएलआर4 सबसे पहले पहचाने जाने वालों में से एक था। टीएलआर विभिन्न साइटोकिन्स और सह-उत्तेजक अणुओं की अभिव्यक्ति के साथ एनएफ-केबी सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण को उत्तेजित करते हैं, जो अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के गठन में एक महत्वपूर्ण कारक है। इस संबंध में, यह सुझाव दिया गया है कि टीएलआर जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के रिसेप्टर्स के रूप में कार्य करते हैं। वर्तमान में मानव टोल-लाइक रिसेप्टर परिवार (टीएलआर-टीएलआर23) के लगभग 23 ज्ञात सदस्य हैं, लेकिन उनमें से सभी अच्छी तरह से चित्रित नहीं हैं। माउस में TLR10 का पता नहीं चला, लेकिन TLR11 का पता चला। टीएलआर11 जीन की कमी वाले चूहों में यूरोपैथोजेनिक संक्रमण होने की आशंका होती है।

ट्रांसमेम्ब्रेन टोल-जैसे रिसेप्टर्सएक बाह्यकोशिकीय NH-टर्मिनस और एक अंतःकोशिकीय COOH-टर्मिनस द्वारा विशेषता। टीएलआर का टीआईआर डोमेन (टोल/आईएल-1 समजात डोमेन), जिसमें 200 अमीनो एसिड होते हैं और तीन अत्यधिक संरक्षित क्षेत्र होते हैं, टोल-जैसे रिसेप्टर्स और सिग्नल ट्रांसडक्शन अणुओं के बीच बातचीत में मध्यस्थता करते हैं।

टोल-जैसे रिसेप्टर्सउन कोशिकाओं पर व्यक्त किया जाता है जो रक्षा की पहली पंक्ति प्रदान करती हैं - न्यूट्रोफिल, मैक्रोफेज, डीसी, श्लेष्म ऊतकों की एंडोथेलियल और उपकला कोशिकाएं। हाल ही में, मानव एनके कोशिकाओं को निम्नलिखित रिसेप्टर्स प्रदर्शित करते हुए दिखाया गया है: टीएलआर3, टीएलआर7, और टीएलआर8। टीएलआर1, टीएलआर2, टीएलआर4, टीएलआर5, टीएलआर6 और टीएलआर11 कोशिका सतह पर स्थित होते हैं। टीएलआर7, टीएलआर8 और टीएलआर9, जो न्यूक्लिक एसिड जैसी संरचनाओं को पहचानते हैं, इंट्रासेल्युलर रूप से स्थानीयकृत होते हैं।

टीएलआर1(जीन गुणसूत्र 4पी14 पर स्थानीयकृत है) प्लीहा कोशिकाओं और परिधीय कोशिकाओं पर अत्यधिक व्यक्त होता है। माना जाता है कि टीएलआर1 रिसेप्टर्स सह-रिसेप्टर्स के रूप में कार्य करते हैं, लेकिन रिसेप्टर के लिए प्रत्यक्ष लिगैंड की पहचान नहीं की गई है और सटीक कार्य अस्पष्ट है। यह दिखाया गया है कि टीएलआर2 रिसेप्टर्स के साथ जटिल होकर वे ट्राईसिलेटेड लिपोप्रोटीन की प्रतिक्रिया में शामिल होते हैं।

टीएलआर2(4q 31/3-32) ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया, माइकोबैक्टीरिया और यीस्ट के उत्पादों पर प्रतिक्रिया करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। टीएलआर2 (सेल दीवार के पेप्टिडोग्लाइकन्स, लिपोप्रोटीन और लिपोटेकोइक एसिड) के मान्यता प्राप्त पैटर्न की विस्तृत श्रृंखला इन रिसेप्टर्स द्वारा अन्य टीएलआर के साथ हेटेरोडिमर बनाने की संभावना से जुड़ी है। टीएलआर2 टीएलआर6 के साथ डिमर बनाता है और ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया और माइकोप्लाज्मा के पेप्टिडोग्लाइकेन्स और डायसीलेटेड लिपोपेप्टाइड्स की पहचान में शामिल होता है। टीएलआर1 के साथ डिमराइज़ करके, रिसेप्टर बोरेलिया बर्गडोरफेरी ओएसपीए जैसे ट्राईसिलेटेड लिपोप्रोटीन को पहचानता है।

टीएलआर3(4q35) डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए, वायरस की आणविक संरचनाओं को पहचानता है, लेकिन सिंगल-स्ट्रैंडेड आरएनए या डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए से संकेत प्रसारित नहीं करता है। टीएलआर3 की कमी वाले चूहों में पॉलीइनोसिन-पॉलीसिटिडाइन (डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए का एक सिंथेटिक एनालॉग) के प्रति कम प्रतिक्रिया होती है, जबकि टीएलआर3 व्यक्त करने वाली कोशिकाएं इसके प्रति संवेदनशील रहती हैं।

इन सब में टीएलआर TLR4 (9q32-33) का सबसे अधिक अध्ययन किया गया है। यह शरीर में मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल, डीसी, टी-, बी-लिम्फोसाइट्स और अन्य की सतह पर व्यक्त होता है। इसके विपरीत, टीएलआर2 जीन से वंचित चूहों में एलपीएस के प्रति प्रतिक्रिया संरक्षित रहती है। एमडी2 प्रोटीन टीएलआर-मध्यस्थता मान्यता में भी शामिल है, और एलपीएस मान्यता कई घटकों से युक्त एक कॉम्प्लेक्स द्वारा की जाती है: सीडी14, टीएलआर4, एमडी2। टीएलआर4 और एमडी2 बंधे हुए हैं, और सीडी14 को एलपीएस बाइंडिंग पर कॉम्प्लेक्स में भर्ती किया गया है।

एन.एम. बेरेज़्नाया

इंस्टीट्यूट ऑफ एक्सपेरिमेंटल पैथोलॉजी, ऑन्कोलॉजी और रेडियोबायोलॉजी का नाम रखा गया। दोबारा। कावेत्स्की

यूक्रेन, कीव, यूक्रेन के एनएएस

कीवर्ड: टीएलआर, जन्मजात और अर्जित प्रतिरक्षा, संक्रमण, सूजन, ट्यूमरजेनिसिस, चिकित्सा के लिए लक्ष्य।

टोल-जैसे रिसेप्टर्स और ऑन्कोजेनेसिस

समीक्षा टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर), उनके लिगेंड और जन्मजात और अर्जित प्रतिरक्षा के नियमन में गुणों के बारे में सामान्य जानकारी प्रदान करती है। मुख्य ध्यान विभिन्न मानव और पशु ट्यूमर की कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति के महत्व और ट्यूमर के विकास पर उनके सक्रियण के प्रभाव पर दिया जाता है। ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा व्यक्त टीएलआर के सक्रियण के प्रभाव की अस्पष्टता के कारण, इस प्रभाव के संभावित तंत्र पर विचार किया जाता है। विशेष रूप से, उत्तेजक क्रिया के तंत्र में शामिल हैं: प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और अन्य प्रो-इंफ्लेमेटरी पदार्थों की रिहाई को शामिल करना, दमनकारी कोशिकाओं की गतिविधि को शामिल करना, एपोप्टोसिस में भागीदारी और प्रतिरोध का गठन, गतिविधि में हाइपोक्सिया की भूमिका टीएलआर आदि के बारे में। टीएलआर को उनके एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी की मदद से चिकित्सा के लिए लक्ष्य के रूप में उपयोग करने की संभावना पर भी चर्चा की गई है।

वर्तमान में, टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टोल-	रिसेप्टर्स (एनओडी - न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ओली-
रिसेप्टर्स की तरह - टीएलआर) सक्रिय का विषय हैं	होमराइज़्ड डोमेन)। एक सामान्य परिवार से -
सामान्य रूप से और विभिन्न दोनों के साथ व्यापक अध्ययन	पीआरआर वर्तमान में सबसे अधिक अध्ययन किए जाने वाले टीएलआर हैं
विकृति विज्ञान। हाल के वर्षों में इसमें रुचि बढ़ी है	और एनएलआर, क्योंकि उन्हें केंद्रीय के रूप में परिभाषित किया गया है
ट्यूमर प्रक्रिया में टीएलआर के अध्ययन से संबंधित है। यह	विभिन्न प्रतिरक्षाविज्ञानी के प्रेरण के घटक
न केवल इन रिसेप्टर्स के शामिल होने से निर्धारित होता है	चीनी उत्तर. बेहद दिलचस्प है
प्रतिरक्षाविज्ञानी रक्षा के सामान्य तंत्र में प्रवेश करें	इनमें से एक रूप में उनकी भागीदारी का प्रमाण है
आप, लेकिन कई अन्य तथ्य भी: 1) कई ट्यूमर	कोशिका मृत्यु - पायरोप्टोसिस। तंत्र चालू है
कोशिकाएँ (OC) विभिन्न अभिव्यक्ति करने में सक्षम हैं	रिसेप्टर के इस रूप का कोशिका मृत्यु में परिवर्तन
टीएलआर; 2) टीएलआर की उनके लिगेंड्स के साथ बातचीत ठीक है	इसके साथ संबद्ध: 1) बढ़ी हुई ऑटोफैगी, जो बढ़ती है
दास साइटो के संश्लेषण और उत्पादन के साथ है-	लाइसोसोम में रोगजनकों का प्रवेश; 2) सक्रिय
किनोव; 3) टीएलआर के बीच परस्पर क्रिया होती है	ऐसे प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की रिहाई,
और हाइपोक्सिया उत्पन्न करने वाले कारक (हाइपोक्सिया-	जैसे IL-1β, IL-18, IL-33. प्रचलित के अनुसार
प्रेरक कारक - एचआईएफ); 4) संकेत देने वाला डेटा है	दृष्टिकोण के अनुसार, टीएलआर क्रमिक रूप से संरक्षित हैं
टीएलआर की अभिव्यक्ति और गठन के बीच संबंध का आह्वान	सक्रिय प्रोटीन संरचनाओं के रूप में माना जाता है
प्रतिरोध का शमन; 5) निश्चित	जन्मजात और अर्जित का प्रमुख घटक
टीएलआर का उपयोग करने के मौजूदा दृष्टिकोण	स्तनधारियों में वें प्रतिरक्षा, उन्हें प्राथमिक के रूप में वर्गीकृत किया गया है
इम्यूनोथेरेपी के लिए लक्ष्य.	नए प्रकार के ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन।
टीएलआर का अवलोकन	टीएलआर के लिए लिगैंड बहु-के अणु हो सकते हैं
	कई रोगज़नक़ - रोगज़नक़ से जुड़े अणु
टीएलआर की पहचान सबसे पहले ड्रोसोफिला एमेलानोगास्टर में की गई थी।	ध्रुवीय पैटर्न - रोगज़नक़ से जुड़े आणविक
यह एक खोज थी जिसके लिए 2011 में ऑटो-	पैटर्न (पीएएमपी), जो टीएलआर द्वारा पहचाने जाते हैं
आरवाई बी. बॉटलर (यूएसए), जे. हॉफमैन (लक्ज़मबर्ग)	सूक्ष्मजीवों की संरचना में, अंकुरण आरंभ करें
और आर. स्टीनमैन (कनाडा) को नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया	प्राकृतिक और अर्जित प्रतिरक्षा। पैट की भूमिका में-
स्कॉय पुरस्कार. टीएलआर की प्रमुख जैविक भूमिका	काँटों में विभिन्न प्रकार की संरचनाएँ हो सकती हैं
ड्रोसोफिला संक्रमण से सुरक्षा से जुड़ा है	विभिन्न समूहों के सूक्ष्मजीवों का भ्रमण। टीएलआर
(एंटीफंगल सुरक्षा) और प्रक्रिया में भागीदारी	न केवल अंतर्जात, बल्कि बहिर्जात भी बांधें
साह पुनर्जनन. इसके बाद, टीएलआर की पहचान की गई	PAMPs, जिनकी सांद्रता तेजी से बढ़ती है -
आर मेडज़िटोव, स्तनधारी कोशिकाओं पर था	ऊतक क्षति (सूजन, ट्यूमर) के मामले में
यह दिखाया गया है कि उनमें एक सामान्य साइटोप्लाज्मिक है	ny प्रक्रिया), और एक साथ बंधे अणु बनते हैं
IL-1R (इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर) वाला डोमेन। इंस्टालेशन	ऊतक क्षति के साथ - DAMP (क्षति से संबंधित
लेकिन वह कई टीएलआर के लिगेंड्स की कार्रवाई के जवाब में,	आणविक पैटर्न); अब तक ऐसे एन-
IL-1/IL-1R इंटरेक्शन के समान, केंद्रीय	50 से अधिक प्रीजेनिक लिगेंड्स का वर्णन किया गया है।
यह स्थान एडाप्टर प्रोटीन - MyD88 द्वारा लिया गया है।	टीएलआर न केवल सभी कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जाते हैं -
आज तक, स्तनधारियों में टीएलआर की खोज की गई है।	मेरी प्रतिरक्षा प्रणाली, लेकिन कई या की कोशिकाएं भी-
फीडर, जिसमें मनुष्य और यहां तक ​​कि पौधे भी शामिल हैं।	श्लेष्म झिल्ली के उपकला सहित गैन्स और ऊतक
टीएलआर रिसेप्टर के एक बड़े परिवार से संबंधित हैं-	लोच, कार्डियक मायोसाइट्स, वैस्कुलर एंडोथेलियम, केरा-
पैटर्न जो पैटर्न को पहचानते हैं - पैटर्न पहचान	टिनोसाइट्स, माइक्रोग्लियल कोशिकाएं, एस्ट्रोसाइट्स, न्यूरॉन्स
रिसेप्टर (पीआरआर); इसी परिवार से हैं	और आदि। । अधिकांश टीएलआर पर स्थित हैं
और एनएलआर - एनओडी-जैसे लेक्टिन-समृद्ध	कोशिका सतह - टीएलआर-1, टीएलआर-2, टीएलआर-5, टीएलआर-6,

टीएलआर-10; इंट्रासेल्युलर स्थान के उदाहरणों में टीएलआर-3, टीएलआर-7, टीएलआर-8, टीएलआर-9 शामिल हैं; कुछ टीएलआर को इंट्रासेल्युलर और बाह्यसेलुलर दोनों तरह से व्यक्त किया जा सकता है (टीएलआर-4, टीएलआर-11, टीएलआर-12,

और टीएलआर-13)। बाह्यकोशिकीय डोमेन की विशेषताओं के आधार पर, टीएलआर सुपरफैमिली को 2 उपसमूहों में विभाजित किया गया है: पहले समूह के टीएलआर में एक इम्युनोग्लोबुलिन युक्त डोमेन होता है, दूसरे में - एक लेक्टिन-समृद्ध डोमेन (एलआरआर); पहले समूह में IL-1R, IL18R, ST2, SIGIRR (IL-1R-जैसे रिसेप्टर्स के परिवार से संबंधित नियामक निरोधात्मक प्रोटीन) जैसे रिसेप्टर्स भी शामिल हैं।

टीएलआर द्वारा प्रेरित सिग्नल ज्यादातर मामलों में एनएफ-कप्पाबी परिवार और विभिन्न एडेप्टर प्रोटीन (MyD88, MAL, TRIF, TRAM, आदि) के ट्रांसक्रिप्शन कारकों के सक्रियण से जुड़े होते हैं; उनमें से कुछ का उपयोग कर सकते हैं

और विशेष रूप से एडेप्टर प्रोटीन से संबंधित तंत्र नहींटीएलआर-3. MyD88-निर्भर सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण में प्रोटीन काइनेज डी1 भी शामिल है, जो कुछ टीएलआर के लिगैंड को सक्रिय करने में सक्षम है। टीएलआर के लिगैंड न केवल विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करते हैं, बल्कि इन रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित कर सकते हैं।

विभिन्न अंगों की कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति

और सिस्टम होमोस्टैसिस को बनाए रखने में अपनी नियामक भूमिकाओं की एक विस्तृत श्रृंखला प्रदान करता है। विकास की प्रक्रिया ने टीएलआर की इस क्षमता को मजबूती से स्थापित किया है, और यह विशेष रूप से जन्मजात और अर्जित प्रतिरक्षा के विनियमन दोनों में स्पष्ट रूप से प्रकट होता है, जो विभिन्न तंत्रों की भागीदारी के साथ किया जाता है। टीएलआर का समावेशसहज मुक्तिद्वारा सुनिश्चित किया जाता है: 1) विभिन्न प्रभावों के तहत शारीरिक प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की रिहाई की शुरुआत, जिनमें से विभिन्न संक्रमण केंद्रीय स्थानों में से एक पर कब्जा कर लेते हैं; 2) न्यूट्रोफिल गतिविधि का विनियमन; टीएलआर-2 और टीएलआर-4 द्वारा एक विशेष भूमिका निभाई जाती है, जिनमें से पहला कोशिकाओं को एपोप्टोसिस से बचाता है, और दूसरा खुद को न्यूट्रोफिल अस्तित्व के एक महत्वपूर्ण नियामक के रूप में प्रकट करता है (चित्र 1); 3) बी लिम्फोसाइटों के सक्रियण, विभेदन और अस्तित्व का नियंत्रण, जिसमें टीएलआर-2, टीएलआर-4 और टीएलआर-9 सक्रिय भाग लेते हैं (बी लिम्फोसाइट सक्रियण का यह मार्ग कैल्शियम रिलीज में वृद्धि, कुछ किनेसेस के फॉस्फोराइलेशन के साथ होता है) एंडोसाइटोसिस, और इम्युनोग्लोबुलिन संश्लेषण

और एक वैकल्पिक सक्रियण मार्ग के रूप में माना जाता हैबी-लिम्फोसाइट्स); 4) आंत की जन्मजात प्रतिरक्षा के रखरखाव को सुनिश्चित करना, जो इसके म्यूकोसा की उपकला कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति से जुड़ा है; 5) केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की कोशिकाओं के कामकाज में भागीदारी, जिनमें से अधिकांश टीएलआर (माइक्रोग्लिया, न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स, सेरेब्रल संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाएं) व्यक्त करते हैं; माइक्रोग्लिया के कार्यों पर टीएलआर के विभेदित प्रभाव का प्रमाण है।

इसमें टीएलआर की भागीदारी भी कम महत्वपूर्ण नहीं है प्राप्त प्रतिरक्षा, जो कई तंत्रों की भागीदारी से भी किया जाता है: 1) सीडी4 और सीडी8 टी लिम्फोसाइटों का सक्रियण; 2) विभिन्न एंटीजन-पहचानने वाली कोशिकाओं के कार्यों की उत्तेजना: डेंड्राइटिक कोशिकाएं, जो टीएलआर-2, टीएलआर-3, टीएलआर-4, टीएलआर-7, टीएलआर-9 (चित्र 2) व्यक्त करती हैं; 3) मैक्रोफेज, मस्तूल कोशिकाओं का सक्रियण, विशेष रूप से, टीएलआर-9 की भागीदारी के साथ, जो विशेष रूप से बैक्टीरिया और कवक के डीएनए वायरस की आनुवंशिक सामग्री की कार्रवाई के तहत स्पष्ट होता है; 4) नियामक कोशिकाओं के विस्तार और कामकाज में सक्रिय भागीदारी - टी-रेग, जो टीएलआर-4, टीएलआर-5, टीएलआर-7 और टीएलआर-8 (चित्र 3) के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं; 5) फ़ाइब्रोब्लास्ट, मायोफ़ाइब्रोब्लास्ट के होमियोस्टैसिस का विनियमन,

चावल। 1. न्यूट्रोफिल कार्यों पर टीएलआर का प्रभाव

चावल। 2. डेंड्राइटिक सेल (डीसी) कार्यों पर टीएलआर अभिव्यक्ति का प्रभाव। एमएचसी - प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स

चावल। 3. टी-रेग पर टीएलआर सक्रियण के प्रभाव की विभिन्न प्रकृति

फ़ाइब्रोब्लास्ट-जैसे सिनोवियोसाइट्स, एंडोथेलियल और एपिथेलियल कोशिकाएं, विशेष रूप से, टीएलआर-2, टीएलआर-4, टीएलआर-6 की भागीदारी के साथ; 5) सामान्य उपकला कोशिकाओं (टीएलआर-2, टीएलआर-3, टीएलआर-4, टीएलआर-5), साथ ही एंडोथेलियल कोशिकाओं का विनियमन; 6) विभिन्न तंत्रों को शामिल करके अर्जित प्रतिरक्षा की क्षमता बढ़ाना।

तो, टीएलआर न केवल जन्मजात और अर्जित प्रतिरक्षा के सक्रिय नियामक हैं, बल्कि विभिन्न कोशिकाओं के होमोस्टैसिस भी हैं, जो इम्युनोमोड्यूलेटर - टीएलआर के एगोनिस्ट और विरोधी के उपयोग के आधार पर एक नई इम्यूनोथेराप्यूटिक दिशा के विकास को उचित ठहराते हैं।

टीएलआर: संक्रमण, सूजन, ऑन्कोजेनेसिस

100 से भी अधिक वर्ष पहले, आर. विरचोव ने सूजन और घातकता के बीच संबंध का विचार तैयार किया था। आज यह कैंसर के विकास के रोगजनक सार को समझने में मौलिक है और आधुनिक पद्धति क्षमताओं के स्तर पर पहले से ही बहुत सारे निर्विवाद साक्ष्य प्राप्त करता है। अब इसमें कोई संदेह नहीं रह गया है कि इस प्रश्न का उत्तर है: "सूजन और कैंसर: विरचो वापस?" केवल सकारात्मक हो सकता है, जो निस्संदेह, कैंसर के रोगजनन को समझने में प्रगति है। यह दीर्घकालिक संक्रमण है जो एक जटिल प्रक्रिया के विकास को प्रेरित करता है, जिसमें शामिल हैं: पुरानी सूजन, टीएलआर की अभिव्यक्ति, केमोकाइन की रिहाई, प्रिनफ्लेमेटरी और एंजियोजेनिक साइटोकिन्स, जीनोटॉक्सिक कारक (ऑक्सीडेटिव तनाव अणु)।

जैसा कि सर्वविदित है, कई सूक्ष्मजीव सूजन के विकास का कारण बन सकते हैं; उनमें से कुछ परिवर्तन को प्रेरित करने में विशेष रूप से महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ऐसे सूक्ष्मजीवों में, सबसे पहले, हेलिकोबैक्टर पाइलोरी शामिल है, जो पेट और ग्रहणी के श्लेष्म झिल्ली में प्रवेश करता है, वर्तमान में कैंसर पर अनुसंधान के लिए अंतर्राष्ट्रीय एजेंसी, यूरोपीय संघ, संयुक्त राज्य अमेरिका, रूस के स्वच्छ वर्गीकरण में श्रेणी 1 के रूप में माना जाता है। कार्सिनोजेन, और पेट के कैंसर के कई मामलों से जुड़ा हुआ है।

मुख्य तंत्र जिसके द्वारा एच. पाइलोरी अपना प्रभाव डालता है वह टीएलआर के माध्यम से होता है। यह भी उतना ही महत्वपूर्ण है कि इस जीवाणु के अलग-अलग घटक गैस्ट्रिक उपकला कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति को अलग-अलग नियंत्रित करते हैं: एलपीएस टीएलआर-4 की अभिव्यक्ति और आईएल-1β, फ्लैगेलिन - टीएलआर-2, टीएलआर-5 और की रिहाई को उत्तेजित करता है। TNF-α. अक्सर, टीएलआर-2 और टीएलआर-5 की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, जो प्रो-इंफ्लेमेटरी संकेतों के प्रेरण के साथ संयुक्त होती है। इस बात के सबूत हैं कि एच. पाइलोरी संक्रमण की पृष्ठभूमि के खिलाफ विकसित होने वाले गैस्ट्रिक कार्सिनोमा में, प्रिनफ्लेमेटरी संकेतों को सटीक रूप से महसूस किया जाता है

टीएलआर-2. हाल ही में, सबूत सामने आए हैं जो बताते हैं कि एच. पाइलोरी टीएलआर-9 के साथ भी बातचीत कर सकता है। एच. पाइलोरी संक्रमण के परिणामस्वरूप एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं और टी लिम्फोसाइटों द्वारा गैस्ट्रिक सबम्यूकोसल परत में घुसपैठ के साथ गैस्ट्रिक उपकला कोशिकाओं का प्रसार बढ़ जाता है (चित्र 4)। कई संबंधित आंतों के बैक्टीरिया विभिन्न कोलाइटिस (अल्सरेटिव कोलाइटिस, क्रोहन रोग, आदि) की पृष्ठभूमि के खिलाफ छिटपुट कैंसर के विकास को बढ़ाते हैं।

को सूक्ष्मजीव जो जुड़े हुए हैं

साथ दुर्दमता भी लागू होती हैलिस्टेरिया monocytogenes। H22 हेपेटोकार्सिनोमा सेल लाइन के अध्ययन में और इस ट्यूमर के एक माउस मॉडल में, यह पाया गया कि L. मोनोसाइटोजेन्स के साथ OCs को संवर्धित करने से प्रसार में वृद्धि होती है; हेपेटोकार्सिनोमा वाले चूहों में इन सूक्ष्मजीवों का परिचय इसकी वृद्धि को बढ़ाता है; इन प्रक्रियाओं के साथ टीसी में माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेज और एनएफ-कप्पाबी की सक्रियता, एनओ और आईएल-6 का उत्पादन होता है, जो अंततः टीसी के प्रसार की ओर जाता है। OC के साथ इंटरेक्शन TLR-2 के माध्यम से होता है, लेकिन जैसा कि लेखक जोर देते हैं, TLR-4 (चित्र 5) के माध्यम से नहीं होता है।

विभिन्न प्रकार के वायरल संक्रमण भी अक्सर सूजन का कारण बनते हैं और बाद में कैंसर का विकास होता है। कई वायरस के एंटीजन

चावल। 4. एच. पाइलोरी संक्रमण और गैस्ट्रिक उपकला कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति

चावल। 5. एल. मोनोसाइटोजेन्स संक्रमण और आंतों के उपकला कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति

टीएलआर द्वारा मान्यता प्राप्त; इन वायरस में मुख्य रूप से हेपेटाइटिस सी वायरस, कुछ एडेनोवायरस और एपस्टीन-बार वायरस (ईबीवी) शामिल हैं। उदाहरण के लिए, हेपेटोकार्सिनोमा के एक माउस मॉडल में, यह दिखाया गया है कि हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण से टीएलआर-4 की अभिव्यक्ति और सक्रियता होती है, इसके बाद कुफ़्फ़र कोशिकाओं द्वारा आईएल-1β का संश्लेषण होता है। ईबीवी से जुड़े ट्यूमर का अध्ययन करते समय, जिसे टीएलआर-3 द्वारा पहचाना जाता है, इस रिसेप्टर की अभिव्यक्ति बर्किट के लिंफोमा, गैस्ट्रिक और नासोफेरींजल कार्सिनोमा में नोट की गई थी। विभिन्न ट्यूमर की कोशिकाओं के साथ ईबीवी की परस्पर क्रिया साइटोकिन्स के विभेदित रिलीज की विशेषता है: लिम्फोमा में, आईएल -10 का उत्पादन कार्सिनोमस में - इंसुलिन जैसा विकास कारक और आईएल -9 का पता लगाया जाता है। टीएलआर की अभिव्यक्ति आवृत्ति (टीएलआर-2, टीएलआर-3

और टीएलआर-4) बर्किट लिंफोमा में काफी हद तक उत्तेजना की प्रकृति, सूक्ष्म वातावरण की विशेषताओं आदि पर निर्भर करता है।

सामान्य पैटर्न - घातक परिवर्तन के साथ पुरानी सूजन का संबंध - अन्य अंगों और प्रणालियों में भी नोट किया गया है। उदाहरण के लिए, कुछ बैक्टीरिया के घटक (ई. कोलाई)

और डीएनए वायरस (एचपीवी, एचएसवी) ने सीपीजी - टीएलआर-9 के प्रभाव में टीएलआर-4 की अभिव्यक्ति और प्रोस्टेट उपकला कोशिकाओं के प्रसार में वृद्धि की; दोनों ही मामलों में, एनएफ-कप्पाबी सक्रिय है। लेखक इस निष्कर्ष पर पहुंचे हैं कि जननांग प्रणाली में स्थित रोगजनकों के ये घटक सामान्य प्रोस्टेट उपकला कोशिकाओं के घातक परिवर्तन का कारण बन सकते हैं।

घातकता और पुरानी सूजन के बीच संबंध का एक उदाहरण फेफड़ों में घातक ट्यूमर का विकास हो सकता है। यह एक सर्वविदित तथ्य है कि बार-बार होने वाले फेफड़ों के संक्रमण, विशेष रूप से निमोनिया, घातकता के विकास के लिए एक अनुकूल पृष्ठभूमि है। विभिन्न संक्रमणों वाले रोगियों के अध्ययन में किए गए महामारी विज्ञान संबंधी अवलोकन ( लीजिओनेला न्यूमोफिला, क्लैमाइडोफिला प्रजातियां, कॉक्सिएला बर्नेटीया माइकोप्लाज्मा निमोनिया), दर्शाते हैं कि अन्य हानिकारक प्रभावों (धूम्रपान, विकिरण) के साथ इन संक्रमणों के संयोजन को फेफड़ों के कैंसर के विकास के लिए एक उच्च जोखिम कारक माना जाना चाहिए।

कई ट्यूमर अन्य सूक्ष्मजीवों से भी संक्रमित होते हैं। उदाहरण के लिए, मूत्राशय और आंतों का कार्सिनोमा अक्सर शिस्टोसोम्स (शिस्टोसोमा एसपीपी) के संक्रमण से जुड़ा होता है, जिसकी पुष्टि कई नैदानिक ​​और महामारी विज्ञान टिप्पणियों से होती है।

उपरोक्त आंकड़ों से यह पता चलता है कि विभिन्न संक्रामक एटियलजि की सूजन और इसका क्रोनिक कोर्स में संक्रमण सामान्य कोशिकाओं की घातकता के लिए एक अनुकूल पृष्ठभूमि है। इन घटनाओं की श्रृंखला में, केंद्रीय स्थान टीएलआर की अभिव्यक्ति और उनके लिगेंड के साथ उनकी बातचीत का है।

ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति

वर्तमान में, पुख्ता सबूत प्राप्त हुए हैं कि टीएलआर विभिन्न मूल और स्थानीयकरणों के टीसी द्वारा व्यक्त किए जाते हैं: कोलोरेक्टल कैंसर, स्तन कैंसर, प्रोस्टेट कैंसर, डिम्बग्रंथि कैंसर, एसोफेजियल कैंसर, पेट कैंसर, फेफड़ों का कैंसर, सिर और गर्दन का कैंसर, मेलेनोमा, न्यूरोब्लास्टोमा, ग्लियोब्लास्टोमा , वगैरह। ।

फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं, साथ ही इस ट्यूमर की विभिन्न रेखाओं की कोशिकाओं का अध्ययन करते समय, यह पता चला कि वे इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स टीएलआर -7 और टीएलआर -8 व्यक्त करते हैं। उपयुक्त लिगेंड्स द्वारा इन रिसेप्टर्स के उत्तेजना से एनएफ-कप्पाबी सक्रिय हो जाता है, एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन बीसीएल-2 की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, टीसी की उत्तरजीविता में वृद्धि होती है और केमोरेसिस्टेंस का विकास होता है।

स्क्वैमस सेल ऊतक के नमूनों की जांच करते समय नासाफारिंजल कार्सिनोमामनुष्यों में, यह दिखाया गया कि इस ट्यूमर की कोशिकाएं टीएलआर को सतही (टीएलआर-2) और इंट्रासेल्युलर (टीएलआर-3, टीएलआर-4) दोनों तरह से व्यक्त करती हैं; टीएलआर-2 को सबसे अधिक बार व्यक्त किया गया था। यह देखा गया है कि टीएलआर-4 की अभिव्यक्ति विभेदन की डिग्री के साथ सहसंबद्ध है, और इस रिसेप्टर के एलपीएस से जुड़ने से प्रसार में वृद्धि हुई है, जिसके साथ फॉस्फेटिडाइलिनिसोटोल 3-किनेज का सक्रियण, एनएफ-कप्पाबी का स्थानांतरण और आईएल- का उत्पादन बढ़ गया है। 6, आईएल-8, वीईजीएफ, जीएम-सीएसएफ। इसके अलावा, यह भी प्रदर्शित किया गया है कि टीएलआर4 सक्रियण ओसी को प्राकृतिक किलर सेल लसीका से बचाता है। टीएलआर-9, जिसे टीएलआर-4 के साथ एक साथ व्यक्त किया गया था, नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा कोशिकाओं पर भी पाया गया था। लेखक ट्यूमर के विकास में इन रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति की विभिन्न भूमिकाओं की ओर इशारा करते हैं: जबकि टीएलआर-4 की अभिव्यक्ति ट्यूमर की प्रगति के साथ होती है, टीएलआर-9 की अभिव्यक्ति से विभिन्न कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है।

कोशिकाओं की विशेषता टीएलआर-4 को व्यक्त करने की क्षमता भी है स्तन कैंसरइंसान और जानवर दोनों. एमडीए-एमबी-23 कोशिकाओं के साथ प्रयोगों से कोशिका की सतह पर टीएलआर-4 की उपस्थिति देखी गई, और इन रिसेप्टर्स की नाकाबंदी के कारण प्रसार में स्पष्ट रुकावट आई। माउस एमसीएफ-7 कोशिकाओं में टीएलआर 1-6, 9, और 10 की अभिव्यक्ति का पता लगाया गया था; कोई टीएलआर अभिव्यक्ति 7, 8 नहीं थी। ई. कोली एलपीएस के संपर्क में आने से इन कोशिकाओं में टीएलआर-4 और टीएलआर-9 का स्तर बढ़ गया और मैक्रोफेज के साइटोटॉक्सिक एजेंटों में से एक, एच2ओ2 के एपोप्टोजेनिक प्रभावों के प्रति संवेदनशीलता कम हो गई।

प्राथमिक स्तन कैंसर कोशिकाओं (कूपिक रूप) के एक अध्ययन से टीएलआर-4 की अभिव्यक्ति का पता चला, जिसे β1 इंटीग्रिन के उच्च स्तर के साथ जोड़ा गया था, जो टीसी की स्पष्ट आक्रामकता के साथ सहसंबद्ध था; यह तथ्य केवल स्तन कैंसर के इस रूप में ही घटित हुआ। अस्तित्व और रिलैप्स-मुक्त अवधि को ध्यान में रखते हुए इंटीग्रिन β1 और टीएलआर-4 अभिव्यक्ति के परिणामों का विश्लेषण

इन संकेतकों के बीच कोई स्पष्ट सहसंबंध प्रकट नहीं हुआ, हालांकि, लेखक रोग के पाठ्यक्रम का आकलन करने के लिए इन संरचनाओं को एक अतिरिक्त नैदानिक ​​​​मार्कर के रूप में विचार करना संभव मानते हैं।

मेलेनोमा कोशिकाएं टीएलआर को व्यक्त करने में भी सक्षम हैं। विशेष रूप से, इन कोशिकाओं पर टीएलआर-2, टीएलआर-3, टीएलआर-4 पाए गए, जिनकी संख्या लिम्फ नोड्स में मेटास्टेटिक कोशिकाओं पर बढ़ जाती है, साथ ही टीएलआर-7, टीएलआर-8, टीएलआर-9 की अभिव्यक्ति भी होती है। . आज तक, मेलेनोमा कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति की भूमिका का आकलन करना मुश्किल है, क्योंकि इस बात के प्रमाण हैं कि बी16 मेलेनोमा कोशिकाओं में टीएलआर-4 की सक्रियता आईएनएफ-बीटा के बढ़े हुए उत्पादन की पृष्ठभूमि के खिलाफ कमजोर ट्यूमर विकास की विशेषता है। टीसी और टाइप I इंटरफेरॉन जीन की अभिव्यक्ति में परिवर्तन।

विभिन्न प्रकार के टीएलआर कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जाते हैं

अन्नप्रणाली का स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा . विशेष रूप से, अभिव्यक्ति का उच्च स्तर पाया गया,पहला, टीएलआर-3, टीएलआर-4, टीएलआर-7, टीएलआर-9 ओके, दूसरा - टीएलआर-4, टीएलआर-9 ट्यूमर के अंदर मोनोन्यूक्लियर कोशिकाएं और,तीसरा - टीएलआर-9 सूक्ष्मपर्यावरण की फ़ाइब्रोब्लास्ट-जैसी कोशिकाएँ। प्राप्त आंकड़ों का विश्लेषण करते हुए, लेखक इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि अभिव्यक्ति का स्तर उच्च हैटीएलआर-4 लिम्फ नोड मेटास्टेस और ट्यूमर के आक्रमण के जोखिम से जुड़ा हुआ है। इसके विपरीत, अभिव्यक्ति का उच्च स्तरटीएलआर-9 स्ट्रोमा की फ़ाइब्रोब्लास्ट जैसी कोशिकाएं मेटास्टेसिस और आक्रमण के निम्न स्तर के जोखिम का संकेत देती हैं। निष्कर्ष एसोफैगल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा के रोगजनन में टीएलआर की अस्पष्ट भूमिका का संकेत देते हैं।

टीएलआर-4 मानव डिम्बग्रंथि कैंसर कोशिकाओं द्वारा भी व्यक्त किया जाता है, और इसका सक्रियण एडेप्टर प्रोटीन MyD88 की भागीदारी के साथ होता है और यह न केवल बढ़े हुए ट्यूमर के विकास के साथ जुड़ा होता है, बल्कि कुछ कीमोथेरेपी दवाओं के लिए ओसी प्रतिरोध के विकास के साथ भी जुड़ा होता है - एक तथ्य यह है कि निकट ध्यान आकर्षित करता है. टीएलआर-4 का इसके लिगैंड से जुड़ाव प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स आईएल-6, आईएल-12, टीएनएफ-α की रिहाई और एनएफ-कप्पाबी के सक्रियण के साथ होता है। प्रकोष्ठों ग्रीवा कैंसरसक्रिय रूप से टीएलआर-9 व्यक्त करें। बड़ी नैदानिक ​​सामग्री के विश्लेषण से पता चला कि ऐसे रोगियों में टीएलआर-9 जीन की बहुरूपता होती है; टीएलआर-9-1486टी/सी एलील (आरएस187084) में परिवर्तनों की पहचान की गई, जिसे लेखकों ने सर्वाइकल कैंसर के विकास के लिए एक जोखिम कारक माना है।

टीएलआर-4 और टीएलआर-9 की अभिव्यक्ति भी कोशिकाओं की विशेषता है प्रोस्टेट कार्सिनोमा, जैसा कि एलपीएस के साथ इन कोशिकाओं को सह-संवर्धित करके प्रदर्शित किया गया है; नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा के विपरीत, दोनों रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति के साथ कोशिका प्रसार में उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी। प्रोस्टेट कार्सिनोमा कोशिकाओं की टीएलआर-4 को व्यक्त करने की क्षमता की पुष्टि अन्य शोधकर्ताओं द्वारा की गई है। ओके की इस अभिव्यक्ति के महत्व के सवाल पर विचार करते हुए, लेखक इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि वंशानुगत व्यक्तियों में

इस ट्यूमर के विकास की पूर्वसूचना, टीएलआर-4 की अभिव्यक्ति ट्यूमर के विकास में वृद्धि में योगदान कर सकती है; यह वृद्धि एडेप्टर प्रोटीन MyD88 की भागीदारी और NF-kappaB के सक्रियण के साथ की जाती है।

टीएलआर की अभिव्यक्ति मनुष्यों और जानवरों के तंत्रिका ऊतक की विभिन्न कोशिकाओं की भी विशेषता है। जीएल261 लाइन के माउस ग्लियोमा कोशिकाओं के प्रयोगों में, टीएलआर-3 की अभिव्यक्ति का उच्च स्तर, टीएलआर-2, टीएलआर-4 का काफी कम स्तर और टीएलआर-5, टीएलआर-7, टीएलआर-9 का महत्वहीन स्तर सामने आया। यह महत्वपूर्ण है कि ग्लियोमा कोशिकाएं टीएलआर-9 को व्यक्त करती हैं और उनमें ऐसे अणु होते हैं जो इस रिसेप्टर के लिए लिगैंड के रूप में काम करते हैं। मानव मेनिंगियोमास की प्राथमिक संस्कृतियों में, टीएलआर 1-4 (100% संस्कृतियों में), टीएलआर-10 (90% में), टीएलआर-5, 6 और 9 (80% में) की अभिव्यक्ति का पता लगाया गया था।

कोशिका अनुसंधानएकाधिक मायलोमा,

विभिन्न सूक्ष्मजीवों से संक्रमित होने पर पता चला कि वे अधिकांश ज्ञात टीएलआर को व्यक्त करते हैं, लेकिन सबसे अधिक बार - टीएलआर-1, टीएलआर-7

और टीएलआर-9. इन कोशिकाओं को टीएलआर-7 और टीएलआर-9 लिगेंड के साथ संवर्धित करने से मायलोमा वृद्धि में वृद्धि हुई, जिसके साथ आईएल-6 का सक्रिय स्राव भी हुआ; यह माना जाता है कि बैक्टीरिया का प्रसार ट्यूमर के विकास में वृद्धि में योगदान देता है।

स्वाभाविक रूप से, टीसी द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति का तथ्य कई सवाल उठाता है, जिनमें से एक मुख्य है: टीएलआर की अभिव्यक्ति ट्यूमर प्रक्रिया के पाठ्यक्रम को कैसे प्रभावित करती है? प्रासंगिक अध्ययनों के परिणामों का विश्लेषण करने की कठिनाइयां निर्धारित की जाती हैं, सबसे पहले, प्राप्त परिणामों की अस्पष्टता से, और दूसरी बात, इस तथ्य से कि टीएलआर भी प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं द्वारा जन्मजात और अधिग्रहित प्रतिरक्षा की उत्तेजना के साथ व्यक्त किए जाते हैं। इसलिए यह बहुत कठिन है

और लिगेंड्स के साथ टीएलआर की अंतःक्रिया का सकारात्मक प्रभाव कहां समाप्त होता है और इसका नकारात्मक प्रभाव कहां शुरू होता है, इसके बीच एक रेखा खींचना हमेशा संभव नहीं होता है।

टीएलआर ओके के अभिव्यक्ति मूल्य के वस्तुनिष्ठ मूल्यांकन के लिए कई परिस्थितियों को ध्यान में रखना आवश्यक है जो अंतिम परिणाम निर्धारित करते हैं। सबसे पहले, यह ध्यान रखना आवश्यक है कि टीएलआर को टीसी और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट की कोशिकाओं दोनों द्वारा व्यक्त किया जा सकता है: फ़ाइब्रोब्लास्ट, एंडोथेलियल, एपिथेलियल, डेंड्राइटिक, आदि। दूसरे, किसी विशेष रिसेप्टर के लिए विशिष्ट लिगेंड के प्रभाव में टीएलआर की अभिव्यक्ति हमेशा नहीं बढ़ती है। तीसरा, व्यक्तिगत कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति का स्तर, उदाहरण के लिए, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, अलग है: एलपीएस के प्रभाव में टीएलआर माइक्रोग्लियल कोशिकाओं और एस्ट्रोसाइट्स दोनों द्वारा व्यक्त किया जाता है, उच्चतम स्तर टीएलआर -2 की अभिव्यक्ति है, और सबसे कम टीएलआर-1, टीएलआर-4, टीएलआर-5, टीएलआर-9 है। चौथा, OC विविधता की भूमिका परिलक्षित होती है

और टीएलआर की अभिव्यक्ति पर. उदाहरण के लिए, विभिन्न न्यूरोब्लास्टोमा लाइनों की कोशिकाएंएलपीएस उत्तेजना पर अलग-अलग प्रतिक्रिया दें। यह सुझाव दिया जाता है कि इन मामलों में कोई आंतरिक नहीं हैं

एक निश्चित लाइन की कोशिकाओं द्वारा एलपीएस का परीक्षण और टीएलआर-4-सीडी14-एमडी2 कॉम्प्लेक्स को गोल्गी तंत्र में स्थानांतरित करना, जो एक ट्रांसडक्शन सिग्नल शुरू करने की संभावना को बाहर करता है।

इस प्रकार, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि ज्यादातर मामलों में, ओसी द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति उनके प्रसार और आक्रमण को बढ़ावा देती है। उपलब्ध आंकड़ों की अस्पष्टता के बावजूद, कुछ तंत्रों की पहचान करना संभव लगता है जो टीएलआर की उनके लिगेंड के साथ बातचीत के प्रभाव में ट्यूमर के विकास को उत्तेजित करते हैं।

ट्यूमर कोशिकाओं में टीएलआर की सक्रियता के उत्तेजक प्रभाव के तंत्र

प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और अन्य प्रो-इंफ्लेमेटरी पदार्थों का उत्पादन। कई ट्यूमर के अध्ययन में उपयुक्त लिगेंड्स द्वारा टीएलआर के सक्रियण पर विभिन्न प्रिनफ्लेमेटरी पदार्थों की रिहाई को नोट किया गया है। हाँ, अभिव्यक्तिटीएलआर-4 सभी मामलों में सिर और गर्दन की कार्सिनोमा कोशिकाएं टीसी के विभेदन और सक्रियण की डिग्री से संबंधित होती हैंटीएलआर-4 एलपीएस ने उनके प्रसार को बढ़ाया, IRAK अभिव्यक्ति में वृद्धि की, और अनुवाद को प्रेरित कियाएनएफ-कप्पाबी उत्पादों को मजबूत कियाआईएल-6, आईएल-8, वीईजीएफ, जीएम-सीएसएफ, जिसने इस ट्यूमर के बढ़ने में योगदान दिया।

अन्य ट्यूमर (कोलन कैंसर, स्तन कैंसर, प्रोस्टेट कैंसर, फेफड़े का कैंसर और मेलेनोमा) की कोशिकाओं के अध्ययन से प्राप्त आंकड़े भी उतने ही दिलचस्प हैं: इन ट्यूमर की कोशिकाओं पर एलपीएस के साथ टीएलआर-4 की परस्पर क्रिया ट्यूमर से बचने में योगदान करती है। प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से और टी सेल प्रसार में अवरोध और प्राकृतिक किलर सेल गतिविधि में कमी के साथ है। एलपीएस के साथ टीएलआर-2, टीएलआर-3 और टीएलआर-4 को व्यक्त करने वाले मेलेनोमा कोशिकाओं की उत्तेजना पर प्रो-इंफ्लेमेटरी पदार्थों - आईएल-1, टीएनएफ-α, सीओएक्स-2 की रिहाई भी देखी गई।

ट्यूमर प्रक्रिया (मेलेनोमा, कार्सिनोमा, न्यूरोब्लास्टोमा) के विभिन्न मॉडलों में, यह दिखाया गया है कि ओसी माइग्रेशन, आक्रमण और मेटास्टेसिस को बढ़ाकर एलपीएस पर प्रतिक्रिया करते हैं, जो इन कोशिकाओं की सतह पर टीएलआर -4 एमआरएनए की अभिव्यक्ति के साथ होता है। . एलपीएस के इन गुणों से पता चलता है कि यह जीवाणु घटक विभिन्न कार्सिनोजेन्स के संपर्क में आने पर सहकारक के रूप में भी कार्य कर सकता है।

टीएलआर-2 और टीएलआर-4 अभिव्यक्ति का प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रभाव COX-2 और PGE-2 जैसे प्रो-इंफ्लेमेटरी पदार्थों की रिहाई से बढ़ जाता है। प्रायोगिक गैस्ट्रिक और आंतों के कैंसर में, यह दिखाया गया है कि टीएलआर-4 सक्रियण से प्रेरित संकेत COX-2 और PGE-2 के स्तर में वृद्धि की ओर ले जाता है - एक प्रक्रिया जिसमें गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसल कोशिकाओं का स्पष्ट प्रसार होता है और एपोप्टोसिस में कमी आती है। प्रो-इंफ्लेमेटरी पदार्थों के संचय को मैक्रोफेज द्वारा भी बढ़ावा दिया जाता है-

ट्यूमर फ़िल्टरर, जो टीएलआर-2 और टीएलआर-4 को व्यक्त करते हैं और पीजीई-2 के सक्रिय स्रोत हैं; इन मामलों में, ट्यूमर की वृद्धि देखी गई है। प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन ट्यूमर के विकास के चरण पर निर्भर करता है - प्रारंभिक चरण में, TNF-α और CXCL14 का स्राव प्रबल होता है, और बाद के चरणों में - IL-1β, IL-6, MIP-2, GM- सीएसएफ, एचजीएफ, वीईजीएफ। कुछ बैक्टीरिया से संक्रमण, विशेष रूप से एच. पाइलोरी, COX-2 के उत्पादन को बढ़ावा देता है, जो साइटोकिन्स (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) की रिहाई को उत्तेजित करता है। पीजीएफ-2 रिलीज

और COX-2 भी मायोफाइब्रोब्लास्ट द्वारा संचालित होता है। बढ़े हुए COX-2 उत्पादन को ईजीएफआर अभिव्यक्ति के साथ जोड़ा जाता है, जिससे घातकता का खतरा भी बढ़ जाता है।

अंत में, टीएलआर (विशेष रूप से टीएलआर-4) की अभिव्यक्ति ओसी के चिपकने वाले गुणों को भी बदल सकती है, जो विभिन्न तंत्रों के कारण हो सकता है: यूरोकाइनेज-प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर सिस्टम और एनएफ-कप्पाबी का सक्रियण।

दमनकारी कोशिकाओं का प्रेरण। टीएलआर की महत्वपूर्ण विशेषताओं में से एक विनियमन में भाग लेने की उनकी क्षमता हैटी-रेग. ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में, वे इन कोशिकाओं की गतिविधि को प्रेरित करते हैं, एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया को दबाते हैं और इम्यूनोथेरेपी के परिणामों पर नकारात्मक प्रभाव डालते हैं; सक्रियण के कारणटी-रेग इस उप-जनसंख्या और अन्य के बीच संतुलन गड़बड़ा गया हैसीडी4+ टी लिम्फोसाइट्स . तथ्य यह है कि कई नेक्रोटिक ओसी के अणु लिगैंड हो सकते हैंटीएलआर-4 जो एमडीसीएस लिम्फोसाइटों की दमनकारी उप-जनसंख्या को उत्तेजित करता है -जीआर-1 + सीडी11बी + एफ4/80 + ; उत्तरार्द्ध, बदले में, केवल सक्रिय एपोप्टोसिस को प्रेरित करता हैटी कोशिकाएं. दमनकारी कोशिकाओं की उत्तेजना के साथ-साथ बड़ी मात्रा में आर्गिनेज 1 की रिहाई होती है, IL-10, NO सिंथेज़ 2, IL-12 (TLR-4 लिगेंड्स), और TLR-4 नाकाबंदी इसके सक्रियण के निर्दिष्ट नकारात्मक परिणामों से बचाता है।

एपोप्टोसिस और प्रतिरोध में भागीदारी। टीएलआर की उनके लिगेंड्स के साथ परस्पर क्रिया एपोप्टोसिस और प्रभावकारी कोशिकाओं और कीमोथेरेपी के हत्यारे प्रभाव दोनों के प्रतिरोध के गठन को प्रभावित कर सकती है। इस संबंध में, डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं के अध्ययन के साथ काम करना निस्संदेह रुचि का है। विशेष रूप से, टी. व्हाइटसाइड और सह-लेखकों के काम से पता चला कि सामान्य डिम्बग्रंथि उपकला की कोशिकाएं व्यावहारिक रूप से व्यक्त नहीं होती हैंटीएलआर-4; डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं और विभिन्न कोशिका रेखाओं में अभिव्यक्ति के स्तर में उतार-चढ़ाव होता है; एलपीएस के साथ ऊष्मायन से टीसी का प्रसार बढ़ता है; पैक्लिटैक्सेल और एलपीएस के साथ ऊष्मायन रिलीज को बढ़ाता हैआईएल-8, आईएल-6, वीईजीएफ और कीमोथेरेपी-प्रेरित एपोप्टोसिस के प्रतिरोध के विकास की ओर ले जाता है। कोई कम महत्वपूर्ण नहीं

और कान के ऊतकों में इस रिसेप्टर की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ सिस्प्लैटिन के दुष्प्रभावों को बढ़ाने के लिए एलपीएस द्वारा सक्रिय टीएलआर-4 की क्षमता

भूलभुलैया एडाप्टर प्रोटीन MyD88 की भागीदारी के साथ डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं द्वारा टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति, जो बढ़ी हुई वृद्धि के साथ मिलती है, प्रतिरोध के गठन में एक कारक है, विशेष रूप से पैक्लिटैक्सेल के लिए, और एंटी-एपोप्टोटिक अणुओं की अभिव्यक्ति के साथ सहसंबद्ध है , और इसके लिगेंड्स के साथ टीएलआर-4 की अंतःक्रिया आईएल-6, टीएनएफ-α की रिहाई के साथ होती है।

मानव फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं और इस ट्यूमर की विभिन्न रेखाओं के अध्ययन में एक अन्य रिसेप्टर, टीएलआर-9 की अभिव्यक्ति का एपोप्टोटिक विरोधी प्रभाव नोट किया गया था। अंत में, इस रिसेप्टर की अभिव्यक्ति न केवल कीमोथेरेपी और हत्यारी कोशिकाओं के प्रतिरोध के गठन के साथ जुड़ी हो सकती है, बल्कि कीमोथेरेपी के बढ़ते दुष्प्रभावों के साथ भी जुड़ी हो सकती है, जैसा कि एलपीएस द्वारा फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं में टीएलआर -4 की सक्रियता और विकास से पता चलता है। TNF-α- और TRAIL-प्रेरित एपोप्टोसिस के प्रतिरोध का।

टीएलआर और हाइपोक्सिया। टीएलआर के बारे में एक अपेक्षाकृत नई अवधारणा यह है कि उनकी अभिव्यक्ति को ट्रांसक्रिप्शनल स्तर पर हाइपोक्सिया द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है। दुर्भाग्य से, प्रासंगिक जानकारी अभी भी साहित्य में बहुत कम दिखाई देती है, लेकिन कुछ आणविक तंत्रों का वर्णन किया गया है जिन्हें कैंसर सहित किसी भी विकृति विज्ञान में हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत टीएलआर की विशेषता माना जाता है। सबसे पहले, यह प्रदर्शित किया गया है कि हाइपोक्सिक स्थितियों में

टीएलआर-2 और टीएलआर-6 में एचआईएफ-1 के लिए एक बाइंडिंग साइट है। दूसरे, टीएलआर-4 के एलपीएस-प्रेरित सक्रियण के दौरान, इसके सिग्नलिंग मार्ग एचआईएफ-1α और एएसकेआई (एपोप्टोसिस सिग्नल-रेगुलेटिंग काइनेज) के साथ प्रतिच्छेद करते हैं, जैसा कि मानव माइलॉयड मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं (टीएचपी-1 लाइन) में दिखाया गया है; दोनों रास्ते प्रोटीन काइनेज सक्रियण द्वारा मध्यस्थ होते हैं। तीसरा, HIF-1α एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है

टीएलआर-4-प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की आश्रित रिहाई में। चौथा, यह ऐसा निकला

वी हाइपोक्सिक परिस्थितियों में, एडेनोसिन, जो एलपीएस के साथ सहक्रियाशील है, अपने रिसेप्टर - ए2एआर के साथ इंटरैक्ट करता है, जिससे माउस मैक्रोफेज द्वारा वीईजीएफ की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है; A2AR और के साथ तालमेल रखेंटीएलआर-2, टीएलआर-7, टीएलआर-9, लेकिन टीएलआर-5 और टीएलआर-3 नहीं। असाधारण रुचि बड़ी नैदानिक ​​सामग्री (अग्नाशय एडेनोकार्सिनोमा) पर किया गया कार्य है, जिससे पता चला है कि इस ट्यूमर वाले मरीज़ टीएलआर -4 अभिव्यक्ति, एचआईएफ -1α स्तर में वृद्धि और एनएफ-कप्पाबी की सक्रियता प्रदर्शित करते हैं। लेखकों का निष्कर्ष है कि टीएलआर-4 और एचआईएफ-1α मानव अग्न्याशय एडेनोकार्सिनोमा के विकास को बढ़ावा देने में सहक्रियाशील हैं।

अंत में, HIF-1α मैक्रोफेज में जमा हो जाता है, जिससे माइलॉयड-निर्भर मानव मैक्रोफेज का अस्तित्व बढ़ जाता है और टीएलआर-7 और टीएलआर-8 सक्रियण (छवि 6) की शर्तों के तहत इन कोशिकाओं द्वारा प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन का समर्थन करता है।

चावल। 6. हाइपोक्सिक परिस्थितियों में विभिन्न कोशिकाओं के साथ टीएलआर की परस्पर क्रिया

टीएलआर में आनुवंशिक परिवर्तन। अब इस बात के पुख्ता सबूत मिले हैं कि कई ट्यूमर में टीएलआर को नियंत्रित करने वाले जीन में बदलाव होते हैं, जिन्हें ट्यूमर के विकास के लिए जोखिम कारक माना जा सकता है। इस प्रकार, विभिन्न स्थानों के गैस्ट्रिक कार्सिनोमा और एसोफैगल कैंसर वाले रोगियों के एक अध्ययन में, जीन बहुरूपता की पहचान की गईटीएलआर-4 संक्रमण से क्या जुड़ा थाएच. पाइलोरी . जीन विशेषताओं का तुलनात्मक विश्लेषणटीएलआर-4 विभिन्न गैस्ट्रिक ट्यूमर की कोशिकाओं में इस निष्कर्ष पर पहुंचा गया कि इस जीन की कार्यात्मक बहुरूपता गैस्ट्रिक कार्सिनोमा और इसकी पूर्ववर्ती स्थितियों के विकास के लिए एक जोखिम कारक हो सकती है; अपवाद पाइलोरिक क्षेत्र है। यह ज्ञात है कि आंतों का कैंसर अक्सर कोलाइटिस से पहले होता है, और ऐसे ट्यूमर का निदान कोलाइटिस-संबंधित के रूप में किया जाता है। आनुवंशिक विकारों (कमजोर अभिव्यक्ति) वाले चूहों पर प्रयोगों मेंटीएलआर-4) आंत्र कैंसर का विकास काफी कम हो जाता है। यह निष्कर्ष निकाला गया कि संकेतों का निष्प्रभावीकरण का उपयोग करके किया गयाटीएलआर-4 कोलाइटिस से जुड़े कैंसर के खिलाफ सुरक्षात्मक हो सकता है। जीन एन्कोडिंग के बहुरूपता के साथटीएलआर-6 और टीएलआर-10, प्रोस्टेट कैंसर के विकास के जोखिम से जुड़े हैं। जीन बहुरूपताटीएलआर-9 नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा और गैस्ट्रिक कार्सिनोमा जैसे ट्यूमर के लिए भी जोखिम कारक हो सकता है।

त्वचा मेलेनोमा वाले रोगियों में टीएलआर-2, टीएलआर-3, टीएलआर-4, टीएलआर-5 आदि जीनों के अध्ययन के आधार पर, टीएलआर-4 जीन (टीएलआर-4 आरएस2149356) के हैप्लोटाइप की पहचान करना संभव था। ), जिसकी उपस्थिति त्वचा मेलेनोमा के विकास के कमजोर जोखिम से जुड़ी है।

ट्यूमर के विकास को बढ़ाने में टीएलआर की काफी व्यापक भागीदारी के साथ, कुछ मामलों में टीसी की मृत्यु भी नोट की गई थी। ट्यूमर के विकास पर यह प्रभाव विभिन्न तंत्रों की भागीदारी से भी होता है, विशेष रूप से एक स्पष्ट प्रो-एपोप्टोटिक और विरोधी भड़काऊ प्रभाव की अभिव्यक्ति।

एपोप्टोसिस का प्रेरण।स्तन कैंसर कोशिकाओं के एक अध्ययन से पता चला है कि टीएलआर-3 की अभिव्यक्ति इन कोशिकाओं के एपोप्टोसिस के साथ होती है

एडाप्टर अणु TRIF, और उपयोग	हम प्रतिरक्षित हैं. पहले का एक उदाहरण होगा कार्य-
dsRNA TLR-3 को एक स्पष्ट प्रभाव के साथ जोड़ा गया था	आप टीएलआर-2 एगोनिस्ट के इंट्राट्यूमोरल प्रशासन के साथ/
ट्यूमर के विकास और रिहाई के अवरोध का प्रभाव	टीएलआर-6 - रोगियों में मैक्रोफेज का लिपोपेप्टाइड-2
INF-β. टीएलआर-3 अभिव्यक्ति और इसका महत्व	अग्न्याशय कार्सिनोमा के साथ, जो होता है
का उपयोग करके ट्यूमर के विकास का अध्ययन किया गया है	दिलो (चरण 1 नैदानिक ​​​​परीक्षण) व्यक्त करने के लिए
विभिन्न मेलेनोमा कोशिकाएं: प्राथमिक ट्यूमर,	जीवन प्रत्याशा में उल्लेखनीय वृद्धि।
व्यक्तिगत रेखाएँ, साथ ही सामान्य मेलानोसाइटिक	प्रयोग करने पर सकारात्मक परिणाम भी प्राप्त हुए
साथी यह पता चला कि प्राथमिक की कई पंक्तियों की कोशिकाएँ	सीपीजी ओडीएन - टीएलआर-9 लिगैंड (नैदानिक ​​​​का पहला चरण
ट्यूमर और सामान्य मेलानोसाइट्स एक्सप्रेस	बार-बार होने वाले ग्लिओमास के लिए रासायनिक परीक्षण)।
व्यक्त टीएलआर-3, लेकिन इस अभिव्यक्ति का स्तर	ब्लास्टोमास स्थानीय अनुप्रयोग का भी अनुभव है
मेलेनोमा कोशिकाएं स्तर में अंतर के साथ अधिक थीं	नेनिया (इंट्राट्यूमोरल और सबक्यूटेनियस) सीपीजी ओडीएन
प्राथमिक ट्यूमर की व्यक्तिगत कोशिकाओं की कोई अभिव्यक्ति नहीं	चूहों और चूहों में न्यूरोब्लास्टोमा के साथ स्पष्ट
चाहे। सिंथेटिक डीएसआरएनए एनालॉग का उपयोग	जीवित रहने की दर में वृद्धि, जो एसी से जुड़ी है-
और टीएलआर-3 लिगैंड में एक स्पष्ट प्रॉपोप्टो था-	कैस्पेज़-निर्भर एपोप्टोसिस का सक्रियण। के पूर्व
टिक क्रिया. यह भी नोट किया गया कि टीएलआर-3 है	ऐसा माना जाता है कि परिचय देने का सकारात्मक प्रभाव पड़ता है
इंट्रासेल्युलर का एक प्रभावी प्रेरक है	CpG ODN में स्थानीय परिवर्तन के कारण होता है-
रोगाणुरोधी पदार्थ जो प्रकट हो सकते हैं	लिम्फोसाइटों द्वारा निस्पंदन, मुख्यतः के कारण
सहायक के रूप में कार्य करें, और इसलिए टीएलआर-3 कर सकता है	CD4+ CD25+ फॉक्सपी3+ लिम्फो की उप-जनसंख्या में कमी-
बहुकार्यात्मक के रूप में वर्णित किया जाए	सिटोव. इस तथ्य पर आधारित अभिव्यक्ति
सहायक जो इम् की प्रभावशीलता को बढ़ा सकता है-	टीएलआर-3 को प्रसार और हाइपो के निषेध के साथ जोड़ा गया है
मुनोथेरेपी।	मेलेनोमा कोशिकाओं का लिनन, एगोनी-
सूजन का निषेध. निषेध का चित्रण	टीएलआर-3 कनेक्शन 2 वेरिएंट में: 1) संयुक्त उपयोग
अध्ययन डेटा सूजन के आधार के रूप में भी काम कर सकता है	टाइप I INF के संयोजन में एगोनिस्ट; 2) उपयोग
ट्रांसजेनिक चूहों में टीएलआर-8: इस पुन: सक्रियण	प्राप्त करते समय सहायक के रूप में एगोनिस्ट का उपयोग
रिसेप्टर सूजन के निषेध के साथ है	कैंसर टीकों का अनुसंधान संस्थान। आवेदन परिणाम
जठरांत्र संबंधी मार्ग की श्लेष्मा झिल्ली	एगोनिस्ट ने कुछ प्रभाव दिखाया है
टीए - टीएलआर-8 के नकारात्मक विनियमन का प्रमाण	ity और इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि वे हो सकते हैं
आंतों की सूजन और नियंत्रण में इसकी भूमिका	न केवल उनके इम्यूनोस्टिमुलेंट के कारण उपयोग किया जाता है
पुरानी सूजन में घातकता के विकास के पीछे	लाइसिंग, लेकिन साइटोस्टैटिक और साइटोटॉक्सिक भी
आंतों में जलन.	स्कोगो कार्रवाई.
इस प्रकार, ट्यूमर के विकास पर टीएलआर का प्रभाव	दूसरी दिशा के कार्यान्वयन में यह दर्शाया गया है
अस्पष्ट (उत्तेजना और निषेध दोनों),	जब टीएलआर इम की कोशिकाओं के संपर्क में आते हैं-
और इस प्रभाव के तंत्र आगे के अधीन हैं	प्रतिरक्षा, जन्मजात को मजबूत करना संभव है और
म्यू अध्ययन. फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं के उदाहरण का उपयोग करते हुए,	अर्जित प्रतिरक्षा, जिसका प्रदर्शन किया गया
टीएलआर-4 का बहुदिशात्मक प्रभाव सामने आया (चित्र 7)।	लेकिन विशेष रूप से टीएलआर पर प्रभावों का उपयोग करते समय
इम्यूनोथेरेपी के लक्ष्य के रूप में टीएलआर	लिगैंड का उपयोग करते समय आईटीई, डेंड्राइटिक कोशिकाएं
	टीएलआर-9 - मेले के रोगियों में ऑलिगोडॉक्सीन्यूक्लियोटाइड-
भूमिका की समझ का वर्तमान स्तर	मगर मेरा । आशावादी परिणाम
ट्यूमर प्रक्रिया में टीएलआर ने आधार के रूप में कार्य किया	संयुक्त इंट्राट्यूमोरल के साथ विकिरण किया गया
हम इम्यूनोथेरेपी के लिए नए दृष्टिकोण बनाने के लिए उपयोग करते हैं	टीएलआर-3 और टीएलआर-9 एगोनिस्ट का संयोजन में प्रशासन
रैपिया. ऐसे दृष्टिकोणों को दो में लागू किया जा सकता है	एंटीजन द्वारा सक्रिय टी-लिम्फोसाइट्स के साथ
निर्देश: 1) टीएलआर पर प्रभाव, जो पूर्व-	मेलेनोमा जीपी100. प्रभाव का अनुभव होता है
ओके द्वारा दबाया जाता है, और 2) प्रणालीगत कोशिकाओं के टीएलआर पर प्रभाव पड़ता है	और टीएलआर-7 डेंड्राइटिक कोशिकाओं पर; इस की उत्तेजना

चावल। 7. स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा वाले रोगियों की कोशिकाओं द्वारा टीएलआर अभिव्यक्ति के महत्व की अस्पष्टता

रिसेप्टर डेंड्राइटिक कोशिकाओं के प्रवासन में परिवर्तन से जुड़ा हुआ है, और टीएलआर -7 एगोनिस्ट के साथ संयोजन में मेलेनोमा एंटीजन से भरी ऐसी कोशिकाओं के उपयोग से एंटीट्यूमर गतिविधि में वृद्धि हुई, मुख्य रूप से सीडी 8+ टी लिम्फोसाइटों के सक्रियण के कारण।

यह हीट शॉक प्रोटीन का उपयोग करके एक वैक्सीन के उपयोग के बारे में भी जाना जाता है, जो कुछ टीएलआर के लिए लिगैंड हैं। यह दिखाया गया है कि विभिन्न उपकला ट्यूमर के खिलाफ ऐसे टीके का प्रभाव टीएलआर-2 और टीएलआर-3 के माध्यम से संकेतों पर निर्भर करता है; इन मामलों में, एंडोथेलियल कोशिकाओं का स्वेवेंजर रिसेप्टर, एसआरईसी-1, एंटीट्यूमर सुरक्षा के निर्माण में भी शामिल होता है।

एक और दिशा की पहचान की गई है - टीएलआर दोषों का आनुवंशिक इंजीनियरिंग संशोधन, जिसे कई प्रायोगिक मॉडल (आंतों का कार्सिनोमा, स्तन एडेनोकार्सिनोमा, ओस्टियोसारकोमा) में दिखाया गया है।

इस प्रकार, वर्तमान में विभिन्न टीएलआर की गतिविधि को संशोधित करने का पर्याप्त अवसर है। ऐसी संभावनाओं ने विभिन्न सिंथेटिक एगोनिस्ट और टीएलआर की कार्रवाई के विरोधियों के संश्लेषण को भी निर्धारित किया है - ऐसी दवाएं जो आज पहले से ही नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही हैं और फार्माकोलॉजिकल उद्योग में नई दिशाओं में से एक का प्रतिनिधित्व करती हैं।

संक्षेप में, हम निम्नलिखित बता सकते हैं: टीएलआर जन्मजात और अर्जित प्रतिरक्षा के सबसे महत्वपूर्ण नियामक हैं; टीएलआर की अभिव्यक्ति न केवल प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं, बल्कि अन्य अंगों और प्रणालियों के नियमन के लिए भी महत्वपूर्ण है; टीएलआर टीसी द्वारा व्यक्त किए जाते हैं और ट्यूमर प्रक्रिया के विभिन्न चरणों में शामिल किए जा सकते हैं; उनके लिगेंड्स के साथ ओसी टीएलआर की परस्पर क्रिया उत्तेजक प्रभावों की प्रबलता के साथ ट्यूमर के विकास की उत्तेजना और निषेध के रूप में प्रकट हो सकती है; उनके लिगेंड्स के साथ टीएलआर की बातचीत के परिणामस्वरूप ट्यूमर के विकास की उत्तेजना विभिन्न तंत्रों द्वारा प्रदान की जाती है; टीएलआर को इम्यूनोथेरेपी के लिए लक्ष्य माना जा सकता है।

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जन्मजात प्रतिरक्षा विकासवादी दृष्टि से सबसे प्रारंभिक सुरक्षात्मक तंत्र है (यह लगभग सभी बहुकोशिकीय जीवों में मौजूद है) और प्रतिक्रिया समय के संदर्भ में, आंतरिक वातावरण में विदेशी सामग्री के प्रवेश के बाद पहले घंटों और दिनों में विकसित होता है, यानी। अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया विकसित होने से बहुत पहले। लिम्फोसाइटों की भागीदारी के साथ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास की प्रक्रिया को लाए बिना, रोगज़नक़ों का एक महत्वपूर्ण हिस्सा प्रतिरक्षा के जन्मजात तंत्र द्वारा निष्क्रिय कर दिया जाता है। और केवल अगर जन्मजात प्रतिरक्षा के तंत्र शरीर में प्रवेश करने वाले रोगजनकों का सामना नहीं कर सकते हैं, तो लिम्फोसाइट्स को "गेम" में शामिल किया जाता है। साथ ही, जन्मजात प्रतिरक्षा तंत्र की भागीदारी के बिना अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया असंभव है। इसके अलावा, जन्मजात प्रतिरक्षा एपोप्टोटिक और नेक्रोटिक कोशिकाओं को हटाने और क्षतिग्रस्त अंगों के पुनर्निर्माण में प्रमुख भूमिका निभाती है। शरीर की जन्मजात रक्षा के तंत्र में, सबसे महत्वपूर्ण भूमिका रोगजनकों के लिए प्राथमिक रिसेप्टर्स, पूरक प्रणाली, फागोसाइटोसिस, अंतर्जात एंटीबायोटिक पेप्टाइड्स और वायरस के खिलाफ सुरक्षा कारक - इंटरफेरॉन द्वारा निभाई जाती है। जन्मजात प्रतिरक्षा के कार्यों को चित्र में योजनाबद्ध रूप से प्रस्तुत किया गया है। 3-1.

"एलियन" मान्यता के लिए रिसेप्टर्स

सतह पर सूक्ष्मजीव मौजूद होते हैं आणविक कार्बोहाइड्रेट और लिपिड संरचनाओं को दोहराते हुए,जो अधिकांश मामलों में मेजबान शरीर की कोशिकाओं पर अनुपस्थित होते हैं। विशेष रिसेप्टर्स जो रोगज़नक़ की सतह पर इस "पैटर्न" को पहचानते हैं - पीआरआर (पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स- पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स) - जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं को माइक्रोबियल कोशिकाओं का पता लगाने की अनुमति देते हैं। स्थान के आधार पर, पीआरआर के घुलनशील और झिल्लीदार रूपों को प्रतिष्ठित किया जाता है।

. परिसंचारी (घुलनशील) रिसेप्टर्सरोगजनकों के लिए - यकृत द्वारा संश्लेषित सीरम प्रोटीन: लिपोपॉलीसेकेराइड्स-

चावल। 3-1.जन्मजात प्रतिरक्षा के कार्य. किंवदंती: PAMP (रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न)- सूक्ष्मजीवों की आणविक संरचनाएं, एचएसपी (हीट शॉक प्रोटीन)- हीट शॉक प्रोटीन, टीएलआर (टोल-लाइक रिसेप्टर्स),एनएलआर (एनओडी-लाइक रिसेप्टर्स),आरएलआर (आरआईजी-जैसे रिसेप्टर्स)- सेलुलर रिसेप्टर्स

कॉलिंग प्रोटीन (एलबीपी) लिपोपॉलीसेकेराइड बाइंडिंग प्रोटीन),पूरक घटक C1q और तीव्र चरण प्रोटीन MBL और C-रिएक्टिव प्रोटीन (CRP)। वे सीधे शरीर के तरल पदार्थों में माइक्रोबियल उत्पादों को बांधते हैं और फागोसाइट्स द्वारा उनके अवशोषण की संभावना प्रदान करते हैं, अर्थात। ऑप्सोनिन हैं (ग्रीक से। opsonein- इसे स्वादिष्ट बनाना)। इसके अलावा, उनमें से कुछ पूरक प्रणाली को सक्रिय करते हैं।

- एसआरबी,फॉस्फोरिलकोलाइन को कई बैक्टीरिया और एककोशिकीय कवक की कोशिका दीवारों से बांधना, उन्हें ऑप्सोनाइज़ करता है और शास्त्रीय मार्ग के साथ पूरक प्रणाली को सक्रिय करता है।

- एमबीएलकलेक्टिन परिवार से संबंधित है। कई माइक्रोबियल कोशिकाओं की सतह पर उजागर मैनोज अवशेषों के प्रति आकर्षण होने के कारण, एमबीएल पूरक सक्रियण के लेक्टिन मार्ग को ट्रिगर करता है।

- फेफड़े के सर्फेक्टेंट प्रोटीन- एसपी-एऔर सपा-डीएमबीएल के समान कलेक्टिन्स के आणविक परिवार से संबंधित हैं। वे फुफ्फुसीय रोगज़नक़ - एक एककोशिकीय कवक - के ऑप्सोनाइज़ेशन (सूक्ष्मजीव की कोशिका दीवार पर एंटीबॉडी को बांधना) में महत्वपूर्ण होने की संभावना है न्यूमोसिस्टिस कैरिनी।

. झिल्ली रिसेप्टर्स.ये रिसेप्टर्स कोशिकाओं की बाहरी और आंतरिक दोनों झिल्ली संरचनाओं पर स्थित होते हैं।

- टीएलआर(टल के समान अधिग्राही- टल के समान अधिग्राही; वे। ड्रोसोफिला टोल रिसेप्टर के समान)। उनमें से कुछ सीधे रोगज़नक़ उत्पादों (मैक्रोफेज के मैनोज रिसेप्टर्स, डेंड्रिटिक और अन्य कोशिकाओं के टीएलआर) को बांधते हैं, अन्य अन्य रिसेप्टर्स के साथ मिलकर काम करते हैं: उदाहरण के लिए, मैक्रोफेज पर सीडी 14 अणु बैक्टीरियल लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) कॉम्प्लेक्स को एलबीपी और टीएलआर के साथ बांधता है। 4 CD14 के साथ इंटरैक्ट करता है और संबंधित सिग्नल को सेल में प्रसारित करता है। स्तनधारियों में कुल 13 अलग-अलग टीएलआर वेरिएंट का वर्णन किया गया है (मनुष्यों में अब तक केवल 10)।

. साइटोप्लाज्मिक रिसेप्टर्स:

- एनओडी रिसेप्टर्स(एनओडी1 और एनओडी2) साइटोसोल में स्थित हैं और इसमें तीन डोमेन शामिल हैं: एन-टर्मिनल कार्ड डोमेन, केंद्रीय एनओडी डोमेन (एनओडी - न्यूक्लियोटाइड ओलिगोमेराइजेशन डोमेन- न्यूक्लियोटाइड ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन) और सी-टर्मिनल एलआरआर डोमेन। इन रिसेप्टर्स के बीच अंतर CARD डोमेन की संख्या है। एनओडी1 और एनओडी2 रिसेप्टर्स मुरामाइल पेप्टाइड्स को पहचानते हैं, पेप्टिडोग्लाइकन के एंजाइमैटिक हाइड्रोलिसिस के बाद बनने वाले पदार्थ, जो सभी बैक्टीरिया की कोशिका दीवार का हिस्सा है। एनओडी1 मेसोडियामिनोपिमेलिक एसिड-टर्मिनेटेड मुरामाइल पेप्टाइड्स (मेसो-डीएपी) को पहचानता है, जो केवल ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया के पेप्टिडोग्लाइकन से उत्पन्न होते हैं। एनओडी2 टर्मिनल डी-आइसोग्लुटामाइन या डी-ग्लूटामिक एसिड के साथ म्यूरामाइल डाइपेप्टाइड्स (मुरामाइल डाइपेप्टाइड और ग्लाइकोसिलेटेड मुरैमाइल डाइपेप्टाइड) को पहचानता है, जो ग्राम-पॉजिटिव और ग्राम-नेगेटिव दोनों बैक्टीरिया के पेप्टिडोग्लाइकन हाइड्रोलिसिस से उत्पन्न होता है। इसके अलावा, एनओडी2 में एल-लाइसिन-टर्मिनेटेड मुरामाइल पेप्टाइड्स के प्रति आकर्षण है, जो केवल ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया में पाए जाते हैं।

- आरआईजी जैसे रिसेप्टर्स(आरएलआर, रिग-जैसे रिसेप्टर्स):आरआईजी-I (रेटिनोइक एसिड-इंड्यूसिबल जीन I), एमडीए5 (मेलेनोमा विभेदन-संबंधी एंटीजन 5) और एलजीपी2 (जेनेटिक्स और फिजियोलॉजी की प्रयोगशाला 2).

इन जीनों द्वारा एन्कोड किए गए सभी तीन रिसेप्टर्स में एक समान रासायनिक संरचना होती है और साइटोसोल में स्थानीयकृत होते हैं। RIG-I और MDA5 रिसेप्टर्स वायरल RNA को पहचानते हैं। LGP2 प्रोटीन की भूमिका अभी भी अस्पष्ट है; शायद यह हेलिकेज़ के रूप में कार्य करता है, डबल-स्ट्रैंडेड वायरल आरएनए से जुड़ता है और इसे संशोधित करता है, जो आरआईजी-आई द्वारा बाद की पहचान की सुविधा प्रदान करता है। RIG-I 5-ट्राइफॉस्फेट के साथ एकल-फंसे आरएनए को पहचानता है, साथ ही अपेक्षाकृत छोटा (<2000 пар оснований) двуспиральные РНК. MDA5 различает длинные (>2000 बेस जोड़े) डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए। यूकेरियोटिक कोशिका के कोशिका द्रव्य में ऐसी कोई संरचना नहीं होती है। विशिष्ट वायरस की पहचान में RIG-I और MDA5 का योगदान इस बात पर निर्भर करता है कि क्या ये सूक्ष्मजीव आरएनए के उचित रूपों का उत्पादन करते हैं।

टोल-जैसे रिसेप्टर्स से सिग्नल का संचालन

सभी टीएलआर सक्रियण संकेत को नाभिक तक संचारित करने के लिए समान सर्किटरी का उपयोग करते हैं (चित्र 3-2)। लिगैंड से जुड़ने के बाद, रिसेप्टर एक या अधिक एडेप्टर (MyD88, TIRAP, TRAM, TRIF) को आकर्षित करता है, जो रिसेप्टर से सेरीन-थ्रेओनीन काइनेज कैस्केड तक सिग्नल ट्रांसमिशन सुनिश्चित करता है। उत्तरार्द्ध एनएफ-केबी प्रतिलेखन कारकों के सक्रियण का कारण बनता है (के-चेन बी-लिम्फोसाइटों का परमाणु कारक),एपी-1 (एक्टिवेटर प्रोटीन 1), आईआरएफ3, आईआरएफ5 और आईआरएफ7 (इंटरफेरॉन रेगुलेटरी फैक्टर),जो नाभिक में स्थानांतरित हो जाते हैं और लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं।

सभी एडेप्टर में एक टीआईआर डोमेन होता है और टीओएलएल जैसे रिसेप्टर्स के टीआईआर डोमेन से जुड़ते हैं (टोल/इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर,साथ ही होमोफिलिक इंटरैक्शन के माध्यम से IL-1) के लिए रिसेप्टर। TLR3 के अपवाद के साथ सभी ज्ञात TOLL-जैसे रिसेप्टर्स, MyD88 एडाप्टर (MyD88-निर्भर मार्ग) के माध्यम से सिग्नल संचारित करते हैं। MyD88 की TLR1/2/6 और TLR4 से बाइंडिंग अतिरिक्त एडाप्टर TIRAP के माध्यम से होती है, जो TLR5, TLR7 और TLR9 के मामले में आवश्यक नहीं है। MyD88 एडाप्टर TLR3 से सिग्नल ट्रांसमिशन में शामिल नहीं है; इसके बजाय TRIF (MyD88-स्वतंत्र मार्ग) का उपयोग किया जाता है। TLR4 MyD88-निर्भर और MyD88-स्वतंत्र सिग्नल ट्रांसडक्शन पथ दोनों का उपयोग करता है। हालाँकि, TLR4 को TRIF से बाइंडिंग अतिरिक्त एडाप्टर TRAM के माध्यम से होती है।

चावल। 3-2.टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) से सिग्नलिंग मार्ग। चित्र में दर्शाए गए टीएलआर3, टीएलआर7, टीएलआर9 इंट्रासेल्युलर एंडोसोमल रिसेप्टर्स हैं; टीएलआर4 और टीएलआर5 साइटोप्लाज्मिक झिल्ली में एम्बेडेड मोनोमेरिक रिसेप्टर्स हैं। ट्रांसमेम्ब्रेन डिमर: टीएलआर2 टीएलआर1 के साथ या टीएलआर2 टीएलआर6 के साथ। डिमर्स द्वारा पहचाने जाने वाले लिगैंड का प्रकार उनकी संरचना पर निर्भर करता है

MyD88-निर्भर मार्ग। MyD88 एडाप्टर में एक एन-टर्मिनल डीडी डोमेन होता है (डेथ डोमेन- डेथ डोमेन) और सी-टर्मिनल टीआईआर डोमेन होमोफिलिक टीआईआर-टीआईआर इंटरैक्शन के माध्यम से रिसेप्टर से जुड़ा हुआ है। MyD88 IRAK-4 किनेसेस की भर्ती करता है (इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर-एसोसिएटेड किनेज़-4)और IRAK-1 उनके अनुरूप डीडी डोमेन के साथ बातचीत के माध्यम से। यह उनके अनुक्रमिक फास्फारिलीकरण और सक्रियण के साथ है। IRAK-4 और IRAK-1 फिर रिसेप्टर से अलग हो जाते हैं और एडाप्टर TRAF6 से जुड़ जाते हैं, जो बदले में TAK1 किनेज़ और यूबिकिटिन लिगेज कॉम्प्लेक्स (चित्र 3-2 में नहीं दिखाया गया है) को भर्ती करता है, जिसके परिणामस्वरूप TAK1 सक्रियण होता है। TAK1 लक्ष्यों के दो समूहों को सक्रिय करता है:

. IκB किनेज़ (IKK), जिसमें IKKα सबयूनिट्स शामिल हैं, IKKβ और IKKγ। परिणामस्वरूप, प्रतिलेखन कारक NF-kB IκB प्रोटीन से मुक्त होता है जो इसे रोकता है और कोशिका नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है;

माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेसेस (एमएपी किनेसेस) का एक झरना जो एपी-1 समूह प्रतिलेखन कारकों की सक्रियता को बढ़ावा देता है। AP-1 की संरचना भिन्न-भिन्न होती है और सक्रिय करने वाले सिग्नल के प्रकार पर निर्भर करती है। इसके मुख्य रूप सी-जून होमोडीमर या सी-जून और सी-फॉस हेटेरोडिमर हैं।

दोनों कैस्केड के सक्रियण का परिणाम रोगाणुरोधी कारकों और सूजन मध्यस्थों की अभिव्यक्ति का प्रेरण है, जिसमें ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा टीएनएफए (टीएनएफए) शामिल है, जो ऑटोक्राइन तरीके से कोशिकाओं पर कार्य करता है, अतिरिक्त जीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है। इसके अलावा, एपी-1 एपोप्टोसिस के प्रसार, विभेदन और विनियमन के लिए जिम्मेदार जीन के प्रतिलेखन की शुरुआत करता है।

MyD88-स्वतंत्र मार्ग।सिग्नल ट्रांसमिशन TRIF या TRIF:TRAM एडाप्टर के माध्यम से होता है और TBK1 किनेज़ के सक्रियण की ओर जाता है, जो बदले में ट्रांसक्रिप्शन कारक IRF3 को सक्रिय करता है। उत्तरार्द्ध प्रकार I इंटरफेरॉन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जो MyDSS-निर्भर मार्ग में TNF-α की तरह, कोशिकाओं को स्वचालित रूप से प्रभावित करता है और अतिरिक्त जीन की अभिव्यक्ति को सक्रिय करता है। (इंटरफेरॉन प्रतिक्रिया जीन)।टीएलआर उत्तेजना पर विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों का सक्रियण संभवतः जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को एक विशेष प्रकार के संक्रमण से लड़ने के लिए निर्देशित करता है।

प्रतिरोध के जन्मजात और अनुकूली तंत्र की तुलनात्मक विशेषताएं तालिका में दी गई हैं। 3-1.

गैर-क्लोनोटाइपिक जन्मजात प्रतिरक्षा तंत्र और विभिन्न प्रकार के एंटीजन रिसेप्टर्स के साथ क्लोनोटाइपिक लिम्फोसाइटों के बीच "मध्यवर्ती" गुणों वाले लिम्फोसाइटों की उप-जनसंख्या होती है। एंटीजन बाइंडिंग के बाद वे फैलते नहीं हैं (यानी, क्लोनल विस्तार नहीं होता है), लेकिन उनमें प्रभावकारी अणुओं का उत्पादन तुरंत प्रेरित होता है। प्रतिक्रिया बहुत विशिष्ट नहीं है और "सच्चे लिम्फोसाइटिक" की तुलना में तेजी से होती है; प्रतिरक्षा स्मृति नहीं बनती है। इन लिम्फोसाइटों में शामिल हैं:

सीमित विविधता के टीसीआर को एन्कोड करने वाले पुनर्व्यवस्थित जीन के साथ इंट्रापीथेलियल γδT लिम्फोसाइट्स हीट शॉक प्रोटीन, एटिपिकल न्यूक्लियोटाइड्स, फॉस्फोलिपिड्स, एमएचसी-आईबी जैसे लिगैंड को बांधते हैं;

उदर और फुफ्फुस गुहाओं के बी1 लिम्फोसाइटों में सीमित किस्म के बीसीआर को एन्कोडिंग करने वाले जीनों को पुनर्व्यवस्थित किया गया है, जिनमें जीवाणु प्रतिजनों के साथ व्यापक क्रॉस-रिएक्टिविटी होती है।

प्राकृतिक हत्यारे

लिम्फोसाइटों का एक विशेष उपसमूह प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं (एनके कोशिकाएं, प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं) है। वे एक सामान्य लिम्फोइड पूर्वज कोशिका से भिन्न होते हैं और कृत्रिम परिवेशीयअनायास सक्षम, अर्थात् पूर्व टीकाकरण के बिना, कुछ ट्यूमर कोशिकाओं, साथ ही वायरस-संक्रमित कोशिकाओं को मारें। एनके कोशिकाएं बड़ी दानेदार लिम्फोसाइट्स हैं जो टी और बी कोशिकाओं (सीडी3, सीडी19) के वंश मार्करों को व्यक्त नहीं करती हैं। परिसंचारी रक्त में, सामान्य हत्यारी कोशिकाएं सभी मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं का लगभग 15% बनाती हैं, और ऊतकों में वे यकृत (बहुसंख्यक), प्लीहा के लाल गूदे और श्लेष्म झिल्ली (विशेष रूप से प्रजनन अंगों) में स्थानीयकृत होती हैं।

अधिकांश एनके कोशिकाओं में साइटोप्लाज्म में एज़ूरोफिलिक ग्रैन्यूल होते हैं, जहां साइटोटॉक्सिक प्रोटीन पेर्फोरिन, ग्रैनजाइम और ग्रैनुलिसिन जमा होते हैं।

एनके कोशिकाओं का मुख्य कार्य सूक्ष्मजीवों से संक्रमित कोशिकाओं की पहचान और उन्मूलन है, जो घातक वृद्धि के परिणामस्वरूप बदल गए हैं, या आईजीजी एंटीबॉडी द्वारा ऑप्सोनाइज़ किए गए हैं, साथ ही साइटोकिन्स आईएफएन, टीएनएफए, जीएम-सीएसएफ, आईएल -8 का संश्लेषण भी है। आईएल-5. कृत्रिम परिवेशीयजब IL-2 के साथ संवर्धित किया जाता है, तो NK कोशिकाएँ लक्ष्यों की एक विस्तृत श्रृंखला के प्रति उच्च स्तर की साइटोलिटिक गतिविधि प्राप्त कर लेती हैं, और तथाकथित LAK कोशिकाओं में बदल जाती हैं।

एनके कोशिकाओं की सामान्य विशेषताएं चित्र में प्रस्तुत की गई हैं। 3-3. एनके कोशिकाओं के मुख्य मार्कर CD56 और CD16 (FcγRIII) अणु हैं। CD16 IgG के Fc भाग के लिए रिसेप्टर है। एनके कोशिकाओं में IL-15, NK कोशिकाओं के विकास कारक, साथ ही IL-21, एक साइटोकिन के लिए रिसेप्टर्स होते हैं जो उनकी सक्रियता और साइटोलिटिक गतिविधि को बढ़ाता है। आसंजन अणु एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, अन्य कोशिकाओं और अंतरकोशिकीय मैट्रिक्स के साथ संपर्क सुनिश्चित करते हैं: वीएलए -5 फ़ाइब्रोनेक्टिन के आसंजन को बढ़ावा देता है; CD11a/CD18 और CD11b/CD18 क्रमशः एंडोथेलियल अणुओं ICAM-1 और ICAM-2 से जुड़ाव सुनिश्चित करते हैं; वीएलए-4 - एंडोथेलियल अणु VCAM-I के लिए; सीडी31, एक होमोफिलिक इंटरेक्शन अणु, उपकला के माध्यम से एनके कोशिकाओं के डायपेडेसिस (संवहनी दीवार के माध्यम से आसपास के ऊतकों में बाहर निकलना) के लिए जिम्मेदार है; CD2, भेड़ लाल रक्त कोशिका रिसेप्टर, एक आसंजन अणु है

चावल। 3-3.एनके कोशिकाओं की सामान्य विशेषताएँ। IL15R और IL21R क्रमशः IL-15 और IL-21 के रिसेप्टर हैं

एलएफए-3 (सीडी58) के साथ इंटरैक्ट करता है और अन्य लिम्फोसाइटों के साथ एनके कोशिकाओं की इंटरेक्शन शुरू करता है। CD2 के अलावा, NK कोशिकाओं पर व्यक्तिकुछ अन्य टी-लिम्फोसाइट मार्करों का भी पता लगाया जाता है, विशेष रूप से सीडी7 और सीडी8ए होमोडीमर में, लेकिन सीडी3 और टीसीआर का नहीं, जो उन्हें एनकेटी लिम्फोसाइटों से अलग करता है।

उनके प्रभावकारी कार्यों के संदर्भ में, एनके कोशिकाएं टी लिम्फोसाइटों के करीब हैं: वे सीटीएल के समान पेर्फोरिन-ग्रैनजाइम तंत्र का उपयोग करके लक्ष्य कोशिकाओं के खिलाफ साइटोटोक्सिक गतिविधि प्रदर्शित करते हैं (चित्र 1-4 और चित्र 6-4 देखें), और साइटोकिन्स का उत्पादन करते हैं - आईएफएनγ, टीएनएफ, जीएम-सीएसएफ, आईएल-5, आईएल-8।

प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं और टी लिम्फोसाइटों के बीच अंतर यह है कि उनमें टीसीआर की कमी होती है और वे एंटीजन को पहचानते हैं-

एमएचसी एक अलग (पूरी तरह से स्पष्ट नहीं) तरीके से। एनके कोशिकाएं प्रतिरक्षा स्मृति कोशिकाएं नहीं बनाती हैं।

एनके कोशिकाओं पर व्यक्ति KIR परिवार से संबंधित रिसेप्टर्स हैं (किलर-सेल इम्युनोग्लोबुलिन-जैसे रिसेप्टर्स),अपनी कोशिकाओं के MHC-I अणुओं को बांधने में सक्षम। हालाँकि, ये रिसेप्टर्स सामान्य हत्यारी कोशिकाओं के हत्यारी कार्य को सक्रिय नहीं करते हैं, बल्कि बाधित करते हैं। इसके अलावा, एनके कोशिकाओं में एफसीवाईआर जैसे इम्यूनोरिसेप्टर होते हैं और सीडी8 अणु को व्यक्त करते हैं, जिसमें एक आकर्षण होता है

एमएचसी-I.

डीएनए स्तर पर, केआईआर जीन को पुनर्व्यवस्थित नहीं किया जाता है, लेकिन प्राथमिक प्रतिलेख के स्तर पर, वैकल्पिक स्प्लिसिंग होती है, जो प्रत्येक व्यक्तिगत एनके सेल में इन रिसेप्टर्स के वेरिएंट की एक निश्चित विविधता प्रदान करती है। प्रत्येक सामान्य किलर कोशिका एक से अधिक KIR प्रकार व्यक्त करती है।

.एच.जी. लजंगग्रेनऔर के. कर्रे 1990 में उन्होंने एक परिकल्पना तैयार की "खुद गायब"("स्वयं की कमी"), जिसके अनुसार एनके कोशिकाएं एमएचसी-आई अणुओं की कम या ख़राब अभिव्यक्ति के साथ अपने शरीर की कोशिकाओं को पहचानती हैं और मार देती हैं। चूंकि एमएचसी-I की असामान्य अभिव्यक्ति रोग प्रक्रियाओं के दौरान कोशिकाओं में होती है, उदाहरण के लिए, वायरल संक्रमण या ट्यूमर अध: पतन के दौरान, एनके कोशिकाएं अपने शरीर की वायरस-संक्रमित या पतित कोशिकाओं को मारने में सक्षम होती हैं। परिकल्पना "खुद गायब"चित्र में योजनाबद्ध रूप से दिखाया गया है। 3-4.

पूरक प्रणाली

पूरक सीरम प्रोटीन और कई कोशिका झिल्ली प्रोटीन की एक प्रणाली है जो 3 महत्वपूर्ण कार्य करती है: उनके आगे के फागोसाइटोसिस के लिए सूक्ष्मजीवों का ऑप्सोनाइजेशन, संवहनी सूजन प्रतिक्रियाओं की शुरुआत और बैक्टीरिया और अन्य कोशिकाओं की झिल्ली का छिद्रण। पूरक घटक(तालिका 3-2, 3-3) को अरबी अंक (घटक संख्या) और अतिरिक्त लोअरकेस अक्षरों के साथ लैटिन वर्णमाला सी, बी और डी के अक्षरों द्वारा निर्दिष्ट किया गया है। शास्त्रीय मार्ग के घटकों को लैटिन अक्षर "सी" और अरबी अंकों (सी1, सी2...सी9) द्वारा निर्दिष्ट किया जाता है; पूरक उपघटकों और दरार उत्पादों के लिए, लोअरकेस लैटिन अक्षरों को संबंधित पदनाम (सी1क्यू, सी3बी, आदि) में जोड़ा जाता है। .). सक्रिय घटकों को अक्षर के ऊपर एक रेखा से चिह्नित किया जाता है, निष्क्रिय घटकों को "i" अक्षर से चिह्नित किया जाता है (उदाहरण के लिए, iC3b)।

चावल। 3-4.परिकल्पना "खुद गायब" (स्वयं की कमी)। यह आंकड़ा एनके कोशिकाओं और लक्ष्यों के बीच तीन प्रकार की बातचीत को दर्शाता है। एनके कोशिकाओं पर दो प्रकार के मान्यता रिसेप्टर्स हैं: सक्रिय और निरोधात्मक। निरोधात्मक रिसेप्टर्स एमएचसी-आई अणुओं को अलग करते हैं और रिसेप्टर्स को सक्रिय करने से सिग्नल को रोकते हैं, जो बदले में, या तो एमएचसी-आई अणुओं (लेकिन निरोधात्मक रिसेप्टर्स की तुलना में कम आत्मीयता के साथ) या एमएचसी-जैसे अणुओं का पता लगाते हैं: ए - लक्ष्य कोशिका सक्रियण व्यक्त नहीं करती है लिगेंड्स, और लसीका नहीं होता है; बी - लक्ष्य सेल सक्रियण लिगेंड्स को व्यक्त करता है, लेकिन एमएचसी-आई को व्यक्त नहीं करता है। ऐसी कोशिका में लसीका होता है; सी - लक्ष्य कोशिकाओं में एमएचसी-आई अणु और सक्रियण लिगैंड दोनों होते हैं। बातचीत का परिणाम सक्रिय और निरोधात्मक एनके सेल रिसेप्टर्स से आने वाले संकेतों के संतुलन पर निर्भर करता है

. पूरक सक्रियण(चित्र 3-5)। आम तौर पर, जब शरीर का आंतरिक वातावरण "बाँझ" होता है और उसके स्वयं के ऊतकों का रोग संबंधी क्षय नहीं होता है, तो पूरक प्रणाली की गतिविधि का स्तर कम होता है। जब आंतरिक वातावरण में माइक्रोबियल उत्पाद दिखाई देते हैं, तो पूरक प्रणाली सक्रिय हो जाती है। यह तीन मार्गों से हो सकता है: वैकल्पिक, शास्त्रीय और लेक्टिन।

- वैकल्पिक सक्रियण पथ.इसकी शुरुआत सीधे माइक्रोबियल कोशिकाओं के सतह अणुओं द्वारा की जाती है [वैकल्पिक मार्ग के कारकों को अक्षरों द्वारा निर्दिष्ट किया जाता है: पी (प्रॉपरडिन), बी और डी]।

चावल। 3-5.पूरक प्रणाली का सक्रियण और झिल्ली आक्रमण परिसर का निर्माण। स्पष्टीकरण के लिए, पाठ और तालिका देखें। 3-2, 3-3. अंतर्राष्ट्रीय समझौते के अनुसार सक्रिय घटकों को रेखांकित किया गया है

◊ पूरक प्रणाली के सभी प्रोटीनों में से, C3 रक्त सीरम में सबसे प्रचुर मात्रा में है - इसकी सामान्य सांद्रता 1.2 mg/ml है। इस मामले में, C3a और C3b के निर्माण के साथ C3 के सहज दरार का एक छोटा लेकिन महत्वपूर्ण स्तर हमेशा होता है। घटक C3b ऑप्सोनिन है, अर्थात। यह सूक्ष्मजीवों के सतह अणुओं और फागोसाइट्स पर रिसेप्टर्स दोनों को सहसंयोजक रूप से बांधने में सक्षम है। इसके अलावा, कोशिका की सतह पर "बसने" के बाद, C3b कारक B को बांधता है। यह, बदले में, सीरम सेरीन प्रोटीज़ - कारक D के लिए एक सब्सट्रेट बन जाता है, जो इसे टुकड़ों Ba और Bb में विभाजित करता है। सी3बी और बीबी सूक्ष्मजीव की सतह पर एक सक्रिय कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो प्रॉपरडिन (कारक पी) द्वारा स्थिर होता है।

◊ C3b/Bb कॉम्प्लेक्स C3 कन्वर्टेज़ के रूप में कार्य करता है और सहज की तुलना में C3 दरार के स्तर को काफी बढ़ा देता है। इसके अलावा, C3 से जुड़ने के बाद, यह C5 को C5a और C5b टुकड़ों में विभाजित कर देता है। छोटे टुकड़े C5a (सबसे मजबूत) और C3a एनाफिलेटॉक्सिन के पूरक हैं, यानी। भड़काऊ प्रतिक्रिया के मध्यस्थ। वे सूजन वाली जगह पर फागोसाइट्स के प्रवास के लिए स्थितियां बनाते हैं, मस्तूल कोशिकाओं के क्षरण और चिकनी मांसपेशियों के संकुचन का कारण बनते हैं। C5a CR1 और CR3 फागोसाइट्स पर अभिव्यक्ति में वृद्धि का कारण भी बनता है।

◊ C5b के साथ, एक "झिल्ली आक्रमण परिसर" का निर्माण शुरू होता है, जिससे सूक्ष्मजीव कोशिकाओं की झिल्ली में छिद्र होता है और उनका लसीका होता है। सबसे पहले, C5b/C6/C7 कॉम्प्लेक्स बनता है और कोशिका झिल्ली में डाला जाता है। C8 घटक की उपइकाइयों में से एक, C8b, कॉम्प्लेक्स से जुड़ती है और 10-16 C9 अणुओं के पोलीमराइजेशन को उत्प्रेरित करती है। यह बहुलक लगभग 10 एनएम के व्यास के साथ झिल्ली में एक गैर-ढहने वाला छिद्र बनाता है। परिणामस्वरूप, कोशिकाएँ आसमाटिक संतुलन और लाइज़ बनाए रखने में असमर्थ हो जाती हैं।

- शास्त्रीय और लेक्टिन मार्गएक दूसरे के समान हैं और C3 के सक्रियण के वैकल्पिक मोड से भिन्न हैं। शास्त्रीय और लेक्टिन मार्गों का मुख्य C3 कन्वर्टेज़ C4b/C2a कॉम्प्लेक्स है, जिसमें C2a में प्रोटीज़ गतिविधि होती है, और C4b सहसंयोजक रूप से माइक्रोबियल कोशिकाओं की सतह से जुड़ जाता है। यह उल्लेखनीय है कि C2 प्रोटीन कारक B के समजात है, यहां तक ​​कि उनके जीन भी MHC-III लोकस में पास में स्थित हैं।

◊ जब लेक्टिन मार्ग के माध्यम से सक्रिय किया जाता है, तो तीव्र चरण प्रोटीनों में से एक - एमबीएल - माइक्रोबियल कोशिकाओं की सतह पर मैनोज़ और एमबीएल से जुड़े सेरीन प्रोटीज़ (एमएएसपी -) के साथ संपर्क करता है। मन्नोज़-बाइंडिंग प्रोटीन-एसोसिएटेड सेरीन प्रोटीज़) C4 और C2 के सक्रियण दरार को उत्प्रेरित करता है।

◊ शास्त्रीय मार्ग का सेरीन प्रोटीज़ C1s है, जो C1qr 2 s 2 कॉम्प्लेक्स की उप-इकाइयों में से एक है। यह तब सक्रिय होता है जब कम से कम 2 C1q सबयूनिट एंटीजन-एंटीबॉडी कॉम्प्लेक्स से जुड़ते हैं। इस प्रकार, पूरक सक्रियण का शास्त्रीय मार्ग जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा को जोड़ता है।

. पूरक घटक रिसेप्टर्स.पूरक घटकों के लिए 5 प्रकार के रिसेप्टर्स हैं (सीआर - पूरक रिसेप्टर)शरीर की विभिन्न कोशिकाओं पर.

CR1 को मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल और एरिथ्रोसाइट्स पर व्यक्त किया जाता है। यह सी3बी और सी4बी को बांधता है और, फागोसाइटोसिस के लिए अन्य उत्तेजनाओं की उपस्थिति में (एफसीवाईआर के माध्यम से एंटीजन-एंटीबॉडी कॉम्प्लेक्स को बांधना या सक्रिय टी-लिम्फोसाइटों के उत्पाद आईएफएनयू के संपर्क में आने पर), फागोसाइट्स पर अनुमेय प्रभाव डालता है। एरिथ्रोसाइट्स का सीआर1, सी4बी और सी3बी के माध्यम से, घुलनशील प्रतिरक्षा परिसरों को बांधता है और उन्हें प्लीहा और यकृत के मैक्रोफेज तक पहुंचाता है, जिससे प्रतिरक्षा परिसरों की रक्त निकासी सुनिश्चित होती है। जब यह तंत्र बाधित होता है, तो प्रतिरक्षा परिसरों का अवक्षेपण होता है - मुख्य रूप से गुर्दे के ग्लोमेरुली के जहाजों के बेसमेंट झिल्ली में (सीआर 1 गुर्दे के ग्लोमेरुली के पोडोसाइट्स पर भी मौजूद होता है), जिससे ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस का विकास होता है।

बी लिम्फोसाइटों का सीआर2 सी3 - सी3डी और आईसी3बी के क्षरण उत्पादों को बांधता है। इससे बी लिम्फोसाइट की उसके एंटीजन के प्रति संवेदनशीलता 10,000-100,000 गुना बढ़ जाती है। उसी झिल्ली अणु - सीआर2 - का उपयोग संक्रामक मोनोन्यूक्लिओसिस के प्रेरक एजेंट, एपस्टीन-बार वायरस द्वारा इसके रिसेप्टर के रूप में किया जाता है।

CR3 और CR4 iC3b को भी बांधते हैं, जो C3b के सक्रिय रूप की तरह, ऑप्सोनिन के रूप में कार्य करता है। यदि CR3 पहले से ही बीटा-ग्लूकेन्स जैसे घुलनशील पॉलीसेकेराइड से बंधा हुआ है, तो अकेले iC3b को CR3 से बांधना फागोसाइटोसिस को उत्तेजित करने के लिए पर्याप्त है।

C5aR में सात डोमेन होते हैं जो कोशिका झिल्ली में प्रवेश करते हैं। यह संरचना जी प्रोटीन (जीटीपी सहित ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड को बांधने में सक्षम प्रोटीन) से जुड़े रिसेप्टर्स की विशेषता है।

. अपनी स्वयं की कोशिकाओं की सुरक्षा करना।पूरक प्रणाली के तथाकथित नियामक प्रोटीन के कारण शरीर की अपनी कोशिकाएं सक्रिय पूरक के विनाशकारी प्रभावों से सुरक्षित रहती हैं।

-सी 1 -अवरोधक(C1inh) C1q से C1r2s2 के बंधन को बाधित करता है, जिससे वह समय सीमित हो जाता है जिसके दौरान C1s C4 और C2 के सक्रियण दरार को उत्प्रेरित करता है। इसके अलावा, C1inh रक्त प्लाज्मा में C1 के सहज सक्रियण को सीमित करता है। आनुवंशिक दोष दीन्ह के साथ, वंशानुगत एंजियोएडेमा विकसित होता है। इसके रोगजनन में पूरक प्रणाली की लंबे समय से बढ़ी हुई सहज सक्रियता और एनाफिलेक्टिक्स (सी3ए और सी5ए) का अत्यधिक संचय शामिल है, जो एडिमा का कारण बनता है। इस बीमारी का इलाज दिन्ह दवा के साथ रिप्लेसमेंट थेरेपी से किया जाता है।

- सी 4 -बाध्यकारी प्रोटीन- सी4बीपी (सी4-बाइंडिंग प्रोटीन) C4b को बांधता है, C4b और C2a की परस्पर क्रिया को रोकता है।

- डीएएफ(क्षय-त्वरण कारक- क्षरण त्वरित कारक, CD55) पूरक सक्रियण के शास्त्रीय और वैकल्पिक मार्गों के कन्वर्टेज़ को रोकता है, झिल्ली हमले परिसर के गठन को अवरुद्ध करता है।

- फैक्टर एच(घुलनशील) C3b के साथ कॉम्प्लेक्स से कारक B को विस्थापित करता है।

- कारक I(सीरम प्रोटीज़) C3b को C3dg और iC3b में और C4b को C4c और C4d में विभाजित करता है।

- मेम्ब्रेन कॉफ़ेक्टर प्रोटीन एमसीपी(झिल्ली सहकारक प्रोटीन, CD46) C3b और C4b को बांधता है, जिससे वे कारक I के लिए उपलब्ध हो जाते हैं।

- प्रोटेक्टिन(सीडी59)। C5b678 से जुड़ता है और C9 के बाद के बंधन और पोलीमराइजेशन को रोकता है, जिससे झिल्ली हमले के कॉम्प्लेक्स का निर्माण अवरुद्ध हो जाता है। प्रोटेक्टिन या डीएएफ में वंशानुगत दोष के साथ, पैरॉक्सिस्मल नॉक्टर्नल हीमोग्लोबिनुरिया विकसित होता है। ऐसे रोगियों में, सक्रिय पूरक द्वारा अपने स्वयं के लाल रक्त कोशिकाओं के इंट्रावस्कुलर लसीका के एपिसोडिक हमले होते हैं और हीमोग्लोबिन गुर्दे द्वारा उत्सर्जित होता है।

phagocytosis

phagocytosis- बड़े मैक्रोमोलेक्युलर कॉम्प्लेक्स या कॉर्पसकुलर संरचनाओं की एक कोशिका द्वारा अवशोषण की एक विशेष प्रक्रिया। "पेशेवर" फागोसाइट्सस्तनधारियों में, दो प्रकार की विभेदित कोशिकाएँ होती हैं - न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज, जो एचएससी से अस्थि मज्जा में परिपक्व होती हैं और एक सामान्य मध्यवर्ती पूर्वज कोशिका होती हैं। शब्द "फैगोसाइटोसिस" स्वयं आई.आई. का है। मेचनिकोव, जिन्होंने फागोसाइटोसिस (न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज) में शामिल कोशिकाओं और फागोसाइटिक प्रक्रिया के मुख्य चरणों का वर्णन किया: केमोटैक्सिस, अवशोषण, पाचन।

न्यूट्रोफिलपरिधीय रक्त ल्यूकोसाइट्स का एक महत्वपूर्ण हिस्सा बनाते हैं - 60-70%, या 1 लीटर रक्त में 2.5-7.5x10 9 कोशिकाएं। न्यूट्रोफिल अस्थि मज्जा में बनते हैं, जो माइलॉयड हेमटोपोइजिस का मुख्य उत्पाद है। वे विकास के अंतिम चरण में अस्थि मज्जा छोड़ देते हैं - छड़ी के रूप में, या अंतिम चरण में - खंडित रूप में। एक परिपक्व न्यूट्रोफिल 8-10 घंटे तक घूमता रहता है और ऊतक में प्रवेश करता है। न्यूट्रोफिल का कुल जीवनकाल होता है

दो - तीन दिन। आम तौर पर, न्यूट्रोफिल परिधीय ऊतकों में वाहिकाओं को नहीं छोड़ते हैं, लेकिन वे आसंजन अणुओं की तीव्र अभिव्यक्ति के कारण सूजन की जगह पर स्थानांतरित होने वाले (यानी, अतिरिक्तकरण से गुजरने वाले) सबसे पहले होते हैं - वीएलए -4 (एंडोथेलियम पर लिगैंड - वीसीएएम-) 1) और इंटीग्रिन CD11b/CD18 (एंडोथेलियम पर लिगैंड - ICAM-1)। उनकी बाहरी झिल्ली पर विशिष्ट मार्कर CD66a और CD66d (कार्सिनोएम्ब्रायोनिक एंटीजन) की पहचान की गई। चित्र 3-6 फागोसाइटोसिस (माइग्रेशन, एनगल्फमेंट, डिग्रेनुलेशन, इंट्रासेल्युलर हत्या, डिग्रेडेशन, एक्सोसाइटोसिस और एपोप्टोसिस) में न्यूट्रोफिल की भागीदारी और सक्रियण पर इन कोशिकाओं में होने वाली मुख्य प्रक्रियाओं को दर्शाता है (केमोकाइन, साइटोकिन्स और माइक्रोबियल पदार्थों द्वारा, विशेष रूप से पीएएमपी में) - क्षरण, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का निर्माण और साइटोकिन्स और केमोकाइन का संश्लेषण। मैक्रोफेज द्वारा न्यूरोफिल्स के एपोप्टोसिस और उनके फागोसाइटोसिस को सूजन प्रक्रिया का एक महत्वपूर्ण घटक माना जा सकता है, क्योंकि उनका समय पर निष्कासन आसपास की कोशिकाओं और ऊतकों पर उनके एंजाइमों और विभिन्न अणुओं के विनाशकारी प्रभाव को रोकता है।

चावल। 3-6.न्यूट्रोफिल (एनएफ) में उनके सक्रियण और फागोसाइटोसिस के दौरान होने वाली मुख्य प्रक्रियाएं

मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज।मोनोसाइट्स एक "मध्यवर्ती रूप" हैं; रक्त में वे ल्यूकोसाइट्स की कुल संख्या का 5-10% बनाते हैं। उनका उद्देश्य ऊतकों में निवासी मैक्रोफेज बनना है (चित्र 3-7)। मैक्रोफेज लिम्फोइड ऊतक के कुछ क्षेत्रों में स्थानीयकृत होते हैं: लिम्फ नोड्स की मज्जा डोरियां, प्लीहा का लाल और सफेद गूदा। मोनोसाइट्स से प्राप्त कोशिकाएं लगभग सभी गैर-लिम्फोइड अंगों में मौजूद होती हैं: यकृत में कुफ़्फ़र कोशिकाएं, तंत्रिका तंत्र की माइक्रोग्लिया, वायुकोशीय मैक्रोफेज, त्वचा की लैंगरहैंस कोशिकाएं, ऑस्टियोक्लास्ट, श्लेष्म झिल्ली और सीरस गुहाओं के मैक्रोफेज, अंतरालीय ऊतक हृदय, अग्न्याशय, गुर्दे की मेसेंजियल कोशिकाएं (चित्र में नहीं दिखाया गया है)। मैक्रोफेज शरीर से वृद्धावस्था और एपोप्टोटिक कोशिकाओं को साफ करके और संक्रमण और चोट के बाद ऊतकों की मरम्मत करके होमियोस्टैसिस को बनाए रखने में मदद करते हैं। मैक्रोफेज

चावल। 3-7.मोनोसाइट्स से प्राप्त कोशिकाओं की विविधता। ऊतक मैक्रोफेज (टीएमसी) और डेंड्राइटिक कोशिकाएं (डीसी) परिधीय रक्त मोनोसाइट्स (एमएन) से प्राप्त होते हैं।

श्लेष्मा झिल्ली शरीर की सुरक्षा में अग्रणी भूमिका निभाती है। इस फ़ंक्शन को लागू करने के लिए, उनके पास सूक्ष्मजीवों को मारने के लिए मान्यता रिसेप्टर्स, ऑक्सीजन-निर्भर और ऑक्सीजन-स्वतंत्र तंत्र का एक सेट है। वायुकोशीय और आंतों के म्यूकोसा के मैक्रोफेज शरीर को संक्रमण से बचाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। पूर्व वाले अपेक्षाकृत ऑप्सोनिन-गरीब वातावरण में "काम" करते हैं, इसलिए वे बड़ी संख्या में पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स को व्यक्त करते हैं, जिनमें स्वेवेंजर रिसेप्टर्स, मैनोज रिसेप्टर्स, β-ग्लूकन-विशिष्ट रिसेप्टर्स, डेक्टिन -1, आदि शामिल हैं। एक माइक्रोबियल संक्रमण के दौरान, ए बड़ी संख्या में सूजन वाले मोनोसाइट्स अतिरिक्त रूप से माइक्रोबियल प्रवेश स्थल पर चले जाते हैं, जो साइटोकिन वातावरण के आधार पर विभिन्न सेल वंशों में विभेदित होने में सक्षम होते हैं।

मैक्रोफेज झिल्ली रिसेप्टर्स

.सीडी115 (सीएसएफ-1आर)- मोनोसाइट कॉलोनी-उत्तेजक कारक (एम-सीएसएफ) के लिए रिसेप्टर। ग्रैन्यूलोसाइट्स और मोनोसाइट्स के प्लुरिपोटेंट अग्रदूत कोशिका की झिल्ली और मोनोसाइट्स के यूनिपोटेंट अग्रदूत की झिल्ली पर भी मौजूद है।

मैक्रोफेज कोशिका झिल्ली रिसेप्टर्स फागोसाइटोसिस की प्रक्रिया में शामिल होते हैं।

-सीडी14- सीरम प्रोटीन के साथ बैक्टीरियल एलपीएस के परिसरों के लिए एक रिसेप्टर जो एलपीएस (एलबीपी) को बांधता है, साथ ही माइकोबैक्टीरिया की कोशिका दीवार के लिपोअरबिनोमैनन और ग्राम-पॉजिटिव बैक्टीरिया के लिपोटेकोइक एसिड।

फॉस्फोलिपिड झिल्ली के टुकड़ों और उनकी अपनी क्षतिग्रस्त और मरने वाली कोशिकाओं के अन्य घटकों के लिए रिसेप्टर्स ("मेहतर" रिसेप्टर्स, मेहतर रिसेप्टर्स)। उदाहरण के लिए, CD163 "पुरानी" लाल रक्त कोशिकाओं के लिए एक रिसेप्टर है।

-मन्नोज़ बाइंडिंग रिसेप्टर(मैक्रोफेज मन्नोज रिसेप्टर)।यह ऊतक मैक्रोफेज की झिल्ली पर मौजूद होता है और मैनोज युक्त सतह संरचनाओं के माध्यम से बैक्टीरिया, वायरस और कवक को बांधता है।

- पूरक के लिए रिसेप्टर्स- सीआर3(एकीकृत सीडी11बी/सीडी18) और सीआर4(एकीकृत CD11c/CD18)। पूरक के अलावा, वे कई जीवाणु उत्पादों को भी बांधते हैं: एलपीएस, लिपोफॉस्फोग्लाइकन लीशमैनिया,तंतुओं से हेमाग्लगुटिनिन बोर्डेटेला,यीस्ट कोशिकाओं की सतह संरचनाएँ Candidaऔर कवक हिस्टोप्लाज्मा।

- सीडी64- आईजीजी के एफसी अंशों के लिए रिसेप्टर - एफसीआरआई (पहले प्रकार का एफसीवाई रिसेप्टर), मैक्रोफेज द्वारा प्रतिरक्षा परिसरों के फागोसाइटोसिस को सुनिश्चित करना। विभिन्न आइसोटाइप के इम्युनोग्लोबुलिन के साथ FcyRI की बंधन शक्ति इस क्रम में कम हो जाती है: IgG3 > IgG1 > IgG4 >

आईजीजी2.

रिसेप्टर्स जो लिम्फोसाइटों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। पहले से उल्लिखित CD64 के साथ, इनमें शामिल हैं:

- साइटोकिन्स के लिए रिसेप्टर्स,सक्रिय लिम्फोसाइटों द्वारा निर्मित। आईएफएन और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) से जुड़ना मैक्रोफेज को सक्रिय करता है। IL-10 के रिसेप्टर के माध्यम से, इसके विपरीत, मैक्रोफेज निष्क्रिय हो जाता है;

- सीडी40, बी7, एमएचसी-II- लिम्फोसाइटों के पूरक झिल्ली अणुओं के संपर्क के लिए झिल्ली अणु, यानी। प्रत्यक्ष कोशिका-कोशिका अंतःक्रिया के लिए। न्यूट्रोफिल में ऐसे रिसेप्टर्स नहीं होते हैं।

फागोसाइटोसिस के परिणाम.फ़ैगोसाइट द्वारा घिरी हुई वस्तु को अपनी झिल्ली से ढकने और इसे फ़ैगोसोम नामक झिल्ली पुटिका में बंद करने के बाद, निम्नलिखित घटनाएं घटित होती हैं।

.फैगोसाइटोज्ड सामग्री का विच्छेदन।यह प्रक्रिया सभी फ़ैगोसाइट्स में समान जैव रासायनिक तंत्र का अनुसरण करती है।

- लाइसोसोम- विशेष इंट्रासेल्युलर ऑर्गेनेल जिसमें लगभग 4.0 के इष्टतम पीएच के साथ हाइड्रोलाइटिक एंजाइमों (एसिड प्रोटीज और हाइड्रॉलिसिस) का एक सेट होता है। कोशिका में, लाइसोसोम फागोसोम के साथ मिलकर फागोलिसोसोम बनाते हैं, जहां अवशोषित सामग्री के टूटने की प्रतिक्रियाएं होती हैं।

- एंजाइम सिस्टम.एनएडीपी-एच ऑक्सीडेज, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज, एनओ सिंथेस फागोसाइटोज्ड ऑब्जेक्ट के विनाश में शामिल अकार्बनिक ऑक्सीडेंट के सक्रिय रूप उत्पन्न करते हैं: हाइड्रोजन पेरोक्साइड (एच 2 ओ 2), सुपरऑक्साइड आयन (ओ 2 -), सिंगलेट ऑक्सीजन (1 ओ 2), रेडिकल हाइड्रॉक्सिल (OH -), हाइपोक्लोराइड (OCl -), नाइट्रिक ऑक्साइड (NO)। एनएडीपी-एच ऑक्सीडेज के सक्रियण से तथाकथित "ऑक्सीजन विस्फोट" का निर्माण होता है (चित्र 3-8)। "ऑक्सीजन विस्फोट" का प्राथमिक उत्पाद सुपरऑक्साइड आयन O 2 - है, जो तब बनता है जब NADP-H ऑक्सीडेज एक इलेक्ट्रॉन को ऑक्सीजन में स्थानांतरित करता है। सुपरऑक्साइड आयन में कमजोर जीवाणुनाशक प्रभाव होता है और यह अल्पकालिक होता है। एंजाइम सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी) द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप, सुपरऑक्साइड आयन के दो अणुओं से हाइड्रोजन पेरोक्साइड बनता है,

चावल। 3-8.फागोसाइट्स द्वारा प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का निर्माण ("ऑक्सीजन विस्फोट")। पदनाम: एनएडीपीएच ऑक्सीडेज - एनएडीपीएच-एच ऑक्सीडेज, एनएडीपी - एनएडीपी

एक मजबूत माइक्रोबिसाइडल प्रभाव दे रहा है। जब क्लोराइड को मायेलोपरोक्सीडेज (एमपीओ) की उपस्थिति में हाइड्रोजन पेरोक्साइड के साथ ऑक्सीकरण किया जाता है, तो एक शक्तिशाली साइटोटॉक्सिक एजेंट बनता है - हाइपोक्लोरिक एसिड एचओसीएल, जब एक सुपरऑक्साइड रेडिकल द्वारा ऑक्सीकरण किया जाता है - हाइड्रॉक्सिल रेडिकल ओएच, जब हाइपोक्लोराइट आयन हाइड्रोजन पेरोक्साइड के साथ ऑक्सीकरण होता है, तो सिंगलेट ऑक्सीजन 1 O 2 बनता है, जो एक अन्य जीवाणुनाशक पदार्थ - ओजोन O 3 (चित्र में नहीं दिखाया गया है) के निर्माण का स्रोत है। जब हाइपोक्लोरिक एसिड एक अमीनो समूह के साथ परस्पर क्रिया करता है

मोनोक्लोरैमाइन, आर-एनएचसीएल का एक माइक्रोबाइसाइडल व्युत्पन्न बनता है।

.अंतरकोशिकीय अंतरिक्ष में लिटिक एंजाइमों और ऑक्सीडेटिव रेडिकल्स का स्राव,जहां उनका जीवाणुनाशक प्रभाव भी होता है, लेकिन साथ ही वे अपने स्वयं के ऊतकों को भी प्रभावित करते हैं। न्यूट्रोफिल, पहले से बताए गए पदार्थों के अलावा, कोलेजनेज़, कैथेप्सिन जी, जिलेटिनेज़, इलास्टेज और फॉस्फोलिपेज़ ए 2 का उत्पादन और स्राव करते हैं।

.साइटोकिन्स का निर्माण और स्राव।माइक्रोबियल उत्पादों द्वारा सक्रिय मैक्रोफेज और न्यूट्रोफिल, साइटोकिन्स और अन्य जैविक रूप से सक्रिय मध्यस्थों का उत्पादन शुरू करते हैं जो विदेशी एजेंटों के प्रवेश स्थल पर सूजन प्रतिक्रियाएं शुरू करते हैं, जो एक अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया विकसित करने की संभावना तैयार करते हैं।

मैक्रोफेज इंटरल्यूकिन्स (IL-1, IL-6, IL-12) का उत्पादन करते हैं; केमोकाइन आईएल-8; ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर ए (टीएनएफए); प्रोस्टाग्लैंडिंस; ल्यूकोट्रिएन बी4 (एलटीबी4); प्लेटलेट सक्रियण कारक (पीएएफ)।

न्यूट्रोफिल TNFa, IL-12, केमोकाइन IL-8, LTB4 का उत्पादन करते हैं

और वसा।

.एंटीजन प्रसंस्करण और प्रस्तुति- अपने स्वयं के एमएचसी-द्वितीय अणुओं के साथ फागोसाइटोज्ड सामग्री के टूटने वाले उत्पादों से कोशिकाओं के अंदर परिसरों का निर्माण और टी-लिम्फोसाइटों में एंटीजन की प्रस्तुति के लिए कोशिका की सतह पर इन परिसरों की अभिव्यक्ति। यह प्रक्रिया एपीसी: डीसी, मैक्रोफेज आदि द्वारा की जाती है।

अंतर्जात एंटी-माइक्रोबियल पेप्टाइड्स - प्राकृतिक एंटीबायोटिक्स

एंटीबायोटिक गतिविधि वाले पेप्टाइड्स पौधों से लेकर मनुष्यों तक कई यूकेरियोट्स की कोशिकाओं में पाए जाते हैं। वे बड़े पूर्ववर्ती प्रोटीनों को संसाधित करके बनते हैं और उनमें 13-80 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं। रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का अध्ययन वर्तमान में अनुसंधान के नवीनतम क्षेत्रों में से एक है। एंटीबायोटिक पेप्टाइड्स के डेटाबेस में 1200 से अधिक आइटम शामिल हैं।

एंटीबायोटिक पेप्टाइड्स के कई समूह हैं, जिनमें से तथाकथित डिफेंसिन्स मनुष्यों के लिए महत्वपूर्ण हैं - पेप्टाइड्स युक्त

कई सिस्टीन को संपीड़ित करना, जिसके बीच 3 डाइसल्फ़ाइड बांड बनते हैं। α-डिफेंसिन न्यूट्रोफिल कणिकाओं में पाए जाते हैं। β-डिफेंसिन का संश्लेषण पूर्णांक ऊतकों की कोशिकाओं में होता है - श्वसन पथ और पाचन तंत्र के उपकला (चित्र 3-9)। I-IV प्रकार के α-डिफेंसिन के मुख्य स्रोत न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज हैं, V-VI प्रकार के α-डिफेंसिन आंतों की पुनेट कोशिकाएं हैं; β-डिफेंसिन - एंडोथेलियल कोशिकाएं और केराटिनोसाइट्स। डिफेंसिन बहुक्रियाशील एजेंट हैं जो फागोसाइटोसिस और सूजन की प्रक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। पहला प्रभाव बैक्टीरिया, कवक और घिरे हुए वायरस को मारने की क्षमता है। इसे अंतःकोशिकीय (फागोलिसोसम में) और बाह्यकोशिकीय रूप से महसूस किया जा सकता है। एक्सोसाइटोसिस के परिणामस्वरूप, सूजन वाले फोकस में डिफेंसिन की काफी बड़ी सांद्रता जमा हो सकती है। डिफेंसिन्स IL-8 के संश्लेषण को प्रेरित करते हैं और स्वयं कीमोआट्रैक्टेंट होते हैं। उनके पास कई गैर-

चावल। 3-9.डिफेंसिन और सूजन और फागोसाइटोसिस की प्रक्रिया में उनकी भूमिका: ए - डिफेंसिन के स्रोत; बी - डिफेंसिन का प्रभाव। पदनाम: एमएन - मोनोसाइट्स

विशिष्ट प्रभाव: एंजियोजेनेसिस को उत्तेजित करना, घाव भरना, एपोप्टोसिस को प्रेरित करना और टीएनएफ के संश्लेषण को रोकना, जो सूजन के अंतिम चरण में महत्वपूर्ण है। उसी समय, डिफेंसिन डीसी भेदभाव को उत्तेजित करते हैं।

एंटीबायोटिक पेप्टाइड्स या उनके कामकाज के लिए आवश्यक सहकारकों के आनुवंशिक दोष (उदाहरण के लिए, आयन चैनल, क्योंकि एंटीबायोटिक पेप्टाइड्स की गतिविधि आयनिक शक्ति के प्रति "अत्यधिक संवेदनशील" है) संभवतः एटियलजि में संक्रामक कारकों के साथ प्रगतिशील क्रोनिक पैथोलॉजी के विकास से संबंधित है। उदाहरण के लिए, आज सिस्टिक फाइब्रोसिस के विकास और झिल्ली चालकता नियामक जीन सीएफटीआर में उत्परिवर्तन के बीच एक सिद्ध संबंध है, जो श्वसन पथ के उपकला में β-डिफेंसिन की गतिविधि में कमी निर्धारित कर सकता है।

टाइप I इंटरफेरॉन

इंटरफेरॉन की खोज 1957 में ए. इसाक और जे. लिंडेनमैन द्वारा एंटीवायरल रक्षा कारकों के रूप में की गई थी। I, II और III प्रकार के इंटरफेरॉन होते हैं। मनुष्यों में, प्रकार I में IFNα, IFNβ, IFNκ, IFNω, IFNε शामिल हैं। वायरस के खिलाफ जन्मजात सुरक्षा में मुख्य भूमिका IFNα (13 सदस्य शामिल हैं) और IFNβ (एक सदस्य द्वारा प्रतिनिधित्व) की है। IFNα और IFNβ में क्रमशः 165 और 166 अमीनो एसिड अवशेषों की एक एकल α-पेचदार श्रृंखला होती है। जंजीरों के बीच समरूपता लगभग 70% है। टाइप II इंटरफेरॉन में IFNγ शामिल हैं, और टाइप III इंटरफेरॉन में इंटरफेरॉन-जैसे साइटोकिन्स IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28A) और IFN-λ3 (IL-28B) शामिल हैं।

ऐसा माना जाता है कि शरीर में टाइप I इंटरफेरॉन का मुख्य स्रोत प्लास्मेसीटॉइड डीसी है। इंटरफेरॉन वायरस से संक्रमित कोशिकाओं में संश्लेषित छोटे प्रोटीन होते हैं। इंटरफेरॉन संश्लेषण का प्रेरक डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए अणु है। डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए वायरस का जीनोमिक आरएनए या डीएनए वायरस में प्रतिलेखन मध्यवर्ती हो सकता है। स्तनधारी कोशिकाओं में अपना स्वयं का डबल-स्ट्रैंडेड आरएनए नहीं होता है।

टाइप I इंटरफेरॉन प्रतिरक्षा प्रणाली की कई प्रकार की कोशिकाओं की सतह पर विशिष्ट रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं और एंटीवायरल और, कुछ मामलों में, एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित करते हैं। इन क्रियाओं को नीचे अधिक विस्तार से वर्णित किया गया है और चित्र में प्रस्तुत किया गया है। 3-10.

चावल। 3-10. IFNα/β के कार्य

IFNα/β का प्रभाव डेंड्राइटिक कोशिकाओं और बी लिम्फोसाइटों पर (चित्र 3-11)

IFNα/β अपरिपक्व डीसी (1) को परिपक्व डीसी (2) में बदलने को उत्तेजित करता है। इससे साइटोकिन्स, केमोकाइन, एमएचसी अणुओं की अभिव्यक्ति, विशेष रूप से कक्षा I, कॉस्टिमुलेटरी अणुओं, बी 2 कोशिकाओं के अस्तित्व और सक्रियण के मुख्य कारकों - बीएएफएफ और एपीआरआईएल की अभिव्यक्ति और स्राव में वृद्धि होती है। सक्रिय डीसी द्वारा संश्लेषित साइटोकिन्स IL10, TGFβ और IL-15 की भागीदारी के साथ, ये लिगैंड क्रमशः बी-सेल रिसेप्टर्स BAFFR और TACI के साथ बातचीत करते हैं, जो भोली बी कोशिकाओं (3) में इम्युनोग्लोबुलिन जीन CμCγ और के स्विचिंग का कारण बनते हैं। Cμ-Cα और IgG(4)- और IgA(5)-प्लाज्माब्लास्ट में उनकी परिपक्वता। IFNα/β डीसी के समान परिणामों के साथ मैक्रोफेज के सक्रियण का कारण बनता है (चित्र 3-11 में नहीं दिखाया गया है)। IFNα/β शरीर में प्राकृतिक ऑटोएंटीबॉडी के मुख्य उत्पादक बी1 कोशिकाओं की परिपक्वता और प्रसार के लिए आवश्यक साइटोकिन्स हैं।

आईएफएन का प्रभावα/в टी कोशिकाओं पर(चित्र 3-11)

IFNα/β CD4 + और CD8 + T कोशिकाओं के अस्तित्व और प्रसार को बढ़ावा देता है। IFNα/β CD8 + T कोशिकाओं, साथ ही मैक्रोफेज और NK कोशिकाओं (चित्र 3-11 में नहीं दिखाया गया है) के साइटोटॉक्सिक गुणों को बढ़ाता है। साथ ही, IFNα/β में एक शक्तिशाली एंटीप्रोलिफेरेटिव और प्रॉपोप्टोटिक प्रभाव होता है, जो प्रॉपोप्टोटिक अणुओं की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। प्रोलिफ़ेरेटिव और एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव दोनों गुणों की उपस्थिति

चावल। 3-11.प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं पर IFNα/β का प्रभाव। पदनाम: Blys और अप्रैल - B2 कोशिकाओं के अस्तित्व और सक्रियण कारक BAFF और APRIL; BAFFR और TACI B सेल रिसेप्टर्स हैं। पाठ में चरण 1-5 का वर्णन किया गया है

यह संभवतः संक्रामक प्रक्रिया के विभिन्न चरणों में शामिल होने या विभिन्न नियामक तंत्रों की अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के कारण होता है जो IFNa/r की कार्रवाई के प्रति कोशिका की संवेदनशीलता निर्धारित करते हैं।

टाइप I इंटरफेरॉन एंजाइमों को प्रेरित करते हैं जो वायरस के प्रतिकृति चक्र को बाधित करते हैं:

ओलिगोएडेनाइलेट सिंथेटेज़, जो एटीपी को 2",5" ऑलिगोमर्स में पोलीमराइज़ करता है (सामान्यतः, न्यूक्लिक एसिड में न्यूक्लियोटाइड 3",5") समूहों में जुड़े होते हैं। असामान्य 2",5" ऑलिगोमर्स एंडोरिबोन्यूक्लिज़ को सक्रिय करते हैं, जो उन्हें और साथ ही वायरल न्यूक्लिक एसिड को साफ़ करता है;

सेरीन थ्रेओनीन काइनेज पी1, जो यूकेरियोटिक प्रोटीन संश्लेषण आरंभ कारक ईआईएफ-2 को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे वायरल प्रोटीन सहित अनुवाद का दमन होता है;

एमएक्स प्रोटीन एक सेलुलर प्रोटीन है जो इसमें इन्फ्लूएंजा वायरस के प्रजनन के लिए सेल प्रतिरोध की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक है (जीन के आनुवंशिक नॉकआउट के अनुसार) एमएक्स).

जन्मजात प्रतिरक्षा के कारक

तालिका में 3-4 विभिन्न कार्यात्मक वर्गों (लेक्टिन, एलपीएस-प्रतिक्रियाशील प्रोटीन, पूरक सक्रियकर्ता, साइटोकिन्स, लिपिड मध्यस्थ, तीव्र चरण अभिकारक, पेंट्राक्सिन) से संबंधित जन्मजात प्रतिरोध के विभिन्न कारकों (अणुओं) को सूचीबद्ध करता है।

पिछले दस वर्षों में मौलिक प्रतिरक्षा विज्ञान के क्षेत्र में, विशेष रूप से जन्मजात गैर-विशिष्ट प्रतिरक्षा के तंत्र के अध्ययन में, दो उत्कृष्ट खोजें की गई हैं, जिन्हें अब संक्रामक रोगों के लिए जन्मजात प्रतिरोध का आधार माना जाता है। सबसे पहले, यह पाया गया (बी. लेमैत्रे एट अल., 1996) कि ड्रोसोफिला में टोल प्रोटीन, जिसे पहले मक्खी भ्रूणजनन में एक आवश्यक उपकरण के रूप में जाना जाता था, गैर-विशिष्ट प्रतिरोध में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, विशेष रूप से इसे कवक के कारण होने वाले संक्रमण से बचाता है। जीनस एस्परगिलस। बाद के अध्ययनों के परिणामस्वरूप, मनुष्यों सहित स्तनधारियों में समान कार्य वाले प्रोटीन की खोज की गई, और उन्हें टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) कहा गया। दूसरे, चूहों में ऐसे पहले रिसेप्टर्स में से एक का वर्णन किया गया था (ए. पोल्टोरक एट अल., 1998), टीएलआर4, जिसे लेखकों ने लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) के रिसेप्टर के रूप में पहचाना, जो चूहों के लिए प्रभावी पहचान और ग्राम-प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक है। नकारात्मक बैक्टीरिया, जिनमें से एलपीएस बाहरी कोशिका झिल्ली का एक अभिन्न अंग है। इन अध्ययनों ने जन्मजात गैर-विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं में एक पहचान तंत्र की उपस्थिति की पुष्टि की और स्तनधारियों में संक्रामक रोगजनकों की प्राथमिक पहचान में टीएलआर की केंद्रीय भूमिका का संकेत दिया।

टीएलआर की खोज की तुलना बी और टी लिम्फोसाइटों में मान्यता रिसेप्टर्स की पिछली खोजों से की गई है। लेकिन, इस तथ्य को देखते हुए कि जन्मजात गैर-विशिष्ट प्रतिरक्षा के तंत्र विशिष्ट अर्जित प्रतिरक्षा के तंत्र को शामिल करने से पहले होते हैं, यह माना जाता है कि टीएलआर सामान्य प्रतिरक्षा प्रतिरोध के पदानुक्रम में अधिक महत्वपूर्ण रिसेप्टर्स हैं।

अब यह सिद्ध हो गया है कि टीएलआर झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन का एक परिवार है जो मुख्य रूप से डेंड्राइटिक कोशिकाओं, मैक्रोफेज और पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर ग्रैन्यूलोसाइट्स पर मौजूद होता है। टीएलआर टाइप I इंटीग्रल मेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन सुपरफैमिली का हिस्सा हैं, जिसमें इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर्स (IL-1R) भी शामिल हैं। इन दो रिसेप्टर्स की तुलना करने पर, यह पता चला कि उनके बाह्य कोशिकीय भाग काफी भिन्न हैं: IL-1R में तीन Ig-जैसे डोमेन हैं, और TLR में ल्यूसीन-समृद्ध अमीनो एसिड अनुक्रम हैं। इसके विपरीत, टीएलआर के साइटोप्लाज्मिक डोमेन में आईएल-1आर के साथ उच्च समरूपता है और इसे टीआईआर (टोल-आईएल-1 रिसेप्टर) नाम दिया गया है (जे.एल. स्लैक एट अल., 2000)। कुल मिलाकर, साइटोप्लाज्मिक डोमेन में लगभग 200 अमीनो एसिड होते हैं, जिनमें से समजात क्षेत्र सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए आवश्यक तीन अलग-अलग क्षेत्रों (बक्से) का निर्माण करते हैं, अर्थात। सेल में सिग्नल संचारित करने के लिए।

मोनोसाइट-मैक्रोफेज कोशिकाओं के टीएलआर और, सबसे ऊपर, डेंड्राइटिक कोशिकाएं, अपने लिगैंड से जुड़ती हैं और कोशिका के अंदर एक अलार्म सिग्नल संचारित करती हैं, जिससे कई प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और सह-उत्तेजक अणुओं का उत्पादन होता है। परिणामस्वरूप, सूजन गैर-विशिष्ट प्रतिरक्षा की ओर से शरीर की एक सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया के रूप में विकसित होती है और विशिष्ट (अनुकूली) प्रतिरक्षा विकसित करने के लिए पहला कदम उठाया जाता है (श्री अकीरा, के. टाकेडा, 2004; बी. ब्यूल्टर, 2004)।