प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी जीन कॉम्प्लेक्स। प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स एमएचसी इम्यूनोलॉजी

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स……………………………………3

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स की संरचना…………………………6

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के अणु…………………………..8

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के कार्य…………………………..14

एमएचसी एंटीजन: अनुसंधान का इतिहास………………………………………………16

सन्दर्भों की सूची…………………………………………………………18

प्रमुख उतक अनुरूपता जटिल।

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स जीन और कोशिका सतह एंटीजन का एक समूह है जिसे वे एन्कोड करते हैं, जो विदेशी पदार्थों की पहचान और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

एंटीजन जो व्यक्तियों के बीच अंतर-विशिष्ट अंतर प्रदान करते हैं, उन्हें एलोएंटीजन के रूप में नामित किया जाता है, और जब उन्हें एलोजेनिक ऊतक प्रत्यारोपण की अस्वीकृति की प्रक्रिया में शामिल किया जाता है, तो वे हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी एंटीजन नाम प्राप्त करते हैं। विकास ने बारीकी से जुड़े हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी जीन का एक एकल क्षेत्र तय किया है, जिसके कोशिका सतह पर उत्पाद एलोट्रांसप्लांटेशन के लिए एक मजबूत बाधा प्रदान करते हैं। शब्द "प्रमुख हिस्टोकंपैटिबिलिटी एंटीजन" और "प्रमुख हिस्टोकंपैटिबिलिटी जीन कॉम्प्लेक्स" (एमएचसी) क्रमशः इस गुणसूत्र क्षेत्र के जीन उत्पादों और जीनों को संदर्भित करते हैं। इसके विपरीत, कई छोटे हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन, जीनोम के कई क्षेत्रों द्वारा एन्कोड किए जाते हैं। वे विभिन्न कार्य करने वाले अणुओं में कमजोर एलोएंटीजेनिक अंतर के अनुरूप हैं।

एमएचसी की खोज इंट्रास्पेसिफिक ऊतक प्रत्यारोपण के अध्ययन के दौरान हुई।

फिर, शुरू में एक काल्पनिक तरीके से, सेलुलर घटना विज्ञान के आधार पर, और फिर आणविक जीव विज्ञान विधियों का उपयोग करके प्रयोगात्मक रूप से अच्छी तरह से प्रलेखित रूप में, यह स्थापित किया गया कि टी-सेल रिसेप्टर विदेशी एंटीजन को नहीं पहचानता है, बल्कि इसके द्वारा नियंत्रित अणुओं के साथ जटिल होता है। प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के जीन। इस मामले में, एमएचसी अणु और एंटीजन टुकड़ा दोनों टी-सेल रिसेप्टर के संपर्क में आते हैं।

एमएचसी अत्यधिक बहुरूपी सेलुलर प्रोटीन के दो सेटों को एनकोड करता है जिन्हें एमएचसी वर्ग I और वर्ग II अणु कहा जाता है। कक्षा I के अणु 8-9 अमीनो एसिड अवशेषों के पेप्टाइड्स को बांधने में सक्षम हैं, कक्षा II के अणु कुछ हद तक लंबे होते हैं।

एमएचसी अणुओं की उच्च बहुरूपता, साथ ही कई अलग-अलग एमएचसी अणुओं को व्यक्त करने के लिए प्रत्येक एंटीजन प्रेजेंटिंग सेल (एपीसी) की क्षमता, टी कोशिकाओं को विभिन्न प्रकार के एंटीजेनिक पेप्टाइड्स पेश करने की क्षमता प्रदान करती है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि यद्यपि एमएचसी अणुओं को आमतौर पर एंटीजन कहा जाता है, वे एंटीजेनेसिटी तभी प्रदर्शित करते हैं जब उन्हें प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा पहचाना जाता है, न कि उनके स्वयं के, बल्कि आनुवंशिक रूप से भिन्न जीव के, उदाहरण के लिए, अंग आवंटन के दौरान।

एमएचसी में जीन की उपस्थिति, जिनमें से अधिकांश प्रतिरक्षाविज्ञानी रूप से महत्वपूर्ण पॉलीपेप्टाइड्स को एन्कोड करते हैं, यह सुझाव देते हैं कि यह कॉम्प्लेक्स सुरक्षा के प्रतिरक्षा रूपों के कार्यान्वयन के लिए विशेष रूप से विकसित और विकसित हुआ है।

इसमें एमएचसी वर्ग III अणु, एमएचसी वर्ग I अणु और एमएचसी वर्ग II अणु भी हैं, जो प्रतिरक्षाविज्ञानी दृष्टि से सबसे महत्वपूर्ण हैं।

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स को अत्यधिक स्पष्ट बहुरूपता की विशेषता है। शरीर में किसी भी अन्य आनुवंशिक प्रणाली में एमएचसी जीन जितने एलीलिक रूप नहीं होते हैं।

लंबे समय तक, इस तरह के स्पष्ट बहुरूपता का जैविक अर्थ अस्पष्ट रहा, हालांकि इस तरह की युग्म परिवर्तनशीलता का कुछ चयनात्मक महत्व स्पष्ट था। इसके बाद, यह सिद्ध हो गया कि इस तरह की बहुरूपता सीधे तौर पर टी कोशिकाओं में एंटीजेनिक निर्धारकों की प्रस्तुति की प्रक्रिया से संबंधित है।

प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के आनुवंशिक नियंत्रण की घटना एमएचसी एंटीजन के बहुरूपता से जुड़ी है। ऐसे मामलों में जहां वर्ग II अणुओं में एंटीजन-बाइंडिंग फांक बनाने वाले अमीनो एसिड अवशेष विदेशी एंटीजन के पेप्टाइड टुकड़े को बांधने में सक्षम नहीं होते हैं, टी-हेल्पर कोशिकाएं सक्रिय रहती हैं और बी कोशिकाओं को उनकी सहायता नहीं मिल पाती है। यह परिस्थिति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में आनुवंशिक रूप से निर्धारित दोष का कारण है।

विकास के दौरान एमएचसी जीन विविधता के निर्माण की मुख्य घटनाएं अग्रानुक्रम दोहराव, बिंदु उत्परिवर्तन, पुनर्संयोजन और आनुवंशिक सामग्री के रूपांतरण से जुड़ी हैं। अग्रानुक्रम दोहराव (एक ही गुणसूत्र पर मूल जीन को दोहराने की प्रक्रिया) कई आनुवंशिक प्रणालियों के लिए अच्छी तरह से जाना जाता है जो प्रोटीन के संश्लेषण को नियंत्रित करते हैं, उदाहरण के लिए, इम्युनोग्लोबुलिन। इस प्रक्रिया के परिणामस्वरूप एमएचसी अणुओं के कई पॉलीजेनिक रूप उत्पन्न हुए। डीएनए पुनर्विकास (बिंदु उत्परिवर्तन) के दौरान व्यक्तिगत न्यूक्लियोटाइड के सहज प्रतिस्थापन भी अच्छी तरह से ज्ञात हैं, जिससे एलील जीन का निर्माण होता है, जो प्रोटीन बहुरूपता भी निर्धारित करता है। अर्धसूत्रीविभाजन की प्रक्रिया के दौरान समजात गुणसूत्रों के अलग-अलग वर्गों के बीच पुनर्संयोजन से इन गुणसूत्रों के पूरे वर्गों, साथ ही व्यक्तिगत जीन और यहां तक ​​कि जीन के कुछ हिस्सों का आदान-प्रदान हो सकता है। बाद वाले मामले में, प्रक्रिया को जीन रूपांतरण कहा जाता है। जीन के उत्परिवर्तन, पुनर्संयोजन और रूपांतरण उनके एलील रूपों की विविधता पैदा करते हैं और एमएचसी एंटीजन के बहुरूपता को निर्धारित करते हैं।

बहुरूपता की इस उच्च डिग्री का प्रजातियों के अस्तित्व के लिए संभावित मूल्य है, और यह इसके लिए धन्यवाद है कि पूरी प्रजाति माइक्रोबियल नकल का शिकार नहीं बनती है, जिसमें वे एमएचसी उत्पादों के समान संरचनाओं को व्यक्त करते हैं। टी कोशिकाएं, अपने शरीर की विशिष्टताओं के अद्वितीय व्यक्तिगत संयोजन को पहचानने में सक्षम हैं, ऐसे नकल के उत्पादों पर प्रतिक्रिया करने में सक्षम हैं जैसे कि वे विदेशी थे। इसके अलावा, यह संभव है कि एमएचसी उत्पादों का इतना उच्च संतुलित बहुरूपता किसी दिए गए प्रजाति की प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा मान्यता प्राप्त एंटीजन की एक विस्तृत विविधता प्रदान करता है, साथ ही हेटेरोसिस (हाइब्रिड ताक़त) भी प्रदान करता है, क्योंकि हेटेरोज़ाइट्स में एलील्स के अधिकतम कॉम्बिनेटरिक्स होते हैं। भाई-बहनों के पास एमएचसी एंटीजन में समान होने की चार में से एक संभावना होती है।

मैक्रोऑर्गेनिज्म की लगभग सभी कोशिकाओं के साइटोप्लाज्मिक झिल्ली पर पाए जाते हैं हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन. उनमें से अधिकांश संबंधित हैं सिस्टम कोमुख्य कॉमहिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स, या मनसे(संक्षेप अंग्रेजी से। मुख्य हिस्टोकम्पैटिबिलिटी जटिल).

हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी एंटीजन विशिष्ट के कार्यान्वयन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं "दोस्त या दुश्मन" की पहचानऔर एक अर्जित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का प्रेरण।वे एक ही प्रजाति के भीतर प्रत्यारोपण के दौरान अंगों और ऊतकों की अनुकूलता, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के आनुवंशिक प्रतिबंध और अन्य प्रभावों का निर्धारण करते हैं।

जैविक दुनिया की एक घटना के रूप में एमएनएस के अध्ययन में महान योग्यता जे. इम्यूनोजेनेटिक्स।

एमएचसी की खोज पहली बार 20वीं सदी के 60 के दशक में हुई थी। ट्यूमर ऊतकों (पी. गोरर, जी. स्नेल) के इंटरलाइन प्रत्यारोपण का प्रयास करते समय चूहों की आनुवंशिक रूप से शुद्ध (अंतर्जात) रेखाओं पर प्रयोगों में। चूहों में, इस कॉम्प्लेक्स को H-2 नाम दिया गया था और इसे क्रोमोसोम 17 पर मैप किया गया था।

मनुष्यों में, एमएचसी का वर्णन कुछ समय बाद जे. डोसेट के कार्यों में किया गया था। वह के रूप में नामित किया गया था एचएलए (संक्षेप अंग्रेजी से।इंसान ल्यूकोसाइट एंटीजन ), चूंकि यह ल्यूकोसाइट्स से जुड़ा है।

जैवसंश्लेषणएचएलएजीन द्वारा निर्धारित, गुणसूत्र 6 की छोटी भुजा के कई स्थानों में स्थानीयकृत।

एमएचसी में एक जटिल संरचना और उच्च बहुरूपता है। रासायनिक प्रकृति से, हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन हैं ग्लाइकोप्रोटीन, साइटोप्लाज्म से कसकर बंधा हुआमैटिक कोशिका झिल्ली. उनके अलग-अलग टुकड़े हैं इम्युनोग्लोबुलिन अणुओं के साथ संरचनात्मक समरूपता और इसलिए उसी के हैं अतिपरिवारिक।

अंतर करना एमएचसी अणुओं के दो मुख्य वर्ग.

यह परंपरागत रूप से स्वीकार किया जाता है कि एमएचसी वर्ग I मुख्य रूप से सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है।

एमएचसी कक्षा II - विनोदी।

मुख्य वर्ग कई संरचनात्मक रूप से समान एंटीजन को जोड़ते हैं, जो कई एलील जीन द्वारा एन्कोड किए जाते हैं। इस मामले में, प्रत्येक एमएचसी जीन के दो से अधिक प्रकार के उत्पादों को किसी व्यक्ति की कोशिकाओं पर व्यक्त नहीं किया जा सकता है, जो जनसंख्या विविधता को बनाए रखने और एक व्यक्ति और संपूर्ण आबादी दोनों के अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण है।

मनसेमैंकक्षाइसमें विभिन्न आणविक भार वाली दो गैर-सहसंयोजक रूप से जुड़ी पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाएं होती हैं: एक भारी अल्फा श्रृंखला और एक हल्की बीटा श्रृंखला। अल्फा श्रृंखला में एक डोमेन संरचना (अल-, ए2- और ए3-डोमेन), ट्रांसमेम्ब्रेन और साइटोप्लाज्मिक के साथ एक बाह्यकोशिकीय क्षेत्र होता है। बीटा श्रृंखला एक बीटा-2 माइक्रोग्लोबुलिन है जो कोशिका के साइटोप्लाज्मिक झिल्ली पर अल्फा श्रृंखला की अभिव्यक्ति के बाद ए3 डोमेन से चिपक जाती है।

अल्फा श्रृंखला में पेप्टाइड्स के लिए उच्च सोखने की क्षमता होती है। यह संपत्ति अल- और ए2-डोमेन द्वारा निर्धारित की जाती है, जो तथाकथित "ब्योर्कमैन गैप" बनाती है - एक हाइपरवेरिएबल क्षेत्र जो एंटीजन अणुओं के अवशोषण और प्रस्तुति के लिए जिम्मेदार है। एमएचसी वर्ग I के "ब्योर्कमैन गैप" में एक नैनोपेप्टाइड होता है, जो इस रूप में विशिष्ट एंटीबॉडी द्वारा आसानी से पता लगाया जाता है।

एमएचसी वर्ग I-एंटीजन कॉम्प्लेक्स के गठन की प्रक्रिया होती है इंट्रासेल्युलर लगातार.

इसमें शामिल है कोईअंतर्जात रूप से संश्लेषित पेप्टाइड्स,जिनमें वायरल वाले भी शामिल हैं। कॉम्प्लेक्स को शुरू में एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में इकट्ठा किया जाता है, जहां, एक विशेष प्रोटीन की मदद से, प्रोटीसोम्स,पेप्टाइड्स को साइटोप्लाज्म से स्थानांतरित किया जाता है। कॉम्प्लेक्स में शामिल पेप्टाइड एमएचसी वर्ग I को संरचनात्मक स्थिरता प्रदान करता है। इसके अभाव में स्टेबलाइजर का कार्य होता है संरक्षिका(कैलनेक्सिन)।

एमएचसी वर्ग I को जैवसंश्लेषण की उच्च दर की विशेषता है - प्रक्रिया 6 घंटे में पूरी हो जाती है।

यह परिसर व्यक्त किये जाते हैंव्यावहारिक रूप से सतह पर सभी कोशिकाएँलाल रक्त कोशिकाओं को छोड़कर (में) नाभिकीय कोशिकाएँ अनुपस्थितकहते हैंजैवसंश्लेषण) और विलस ट्रोफोब्लास्ट कोशिकाएं (भ्रूण अस्वीकृति की "रोकथाम")। एमएचसी वर्ग I का घनत्व प्रति कोशिका 7000 अणुओं तक पहुंचता है, और वे इसकी सतह का लगभग 1% कवर करते हैं। इंटरफेरॉन-γ जैसे साइटोकिन्स द्वारा अणुओं की अभिव्यक्ति को स्पष्ट रूप से बढ़ाया जाता है।

वर्तमान में, मनुष्यों में HLAI वर्ग के 200 से अधिक विभिन्न प्रकार हैं। वे गुणसूत्र 6 के तीन मुख्य उपसमूहों में मैप किए गए जीन द्वारा एन्कोड किए गए हैं और विरासत में मिले हैं और स्वतंत्र रूप से व्यक्त किए गए हैं: एचएलए-ए, एचएलए-बी और एचएलए-सी। Locus A 60 से अधिक वेरिएंट को एकजुट करता है, B - 130, और C - लगभग 40।

एचएलए वर्ग I के अनुसार किसी व्यक्ति की टाइपिंग सीरोलॉजिकल विधियों का उपयोग करके लिम्फोसाइटों पर की जाती है - विशिष्ट सीरा के साथ माइक्रोलिम्फोसाइटोलिसिस प्रतिक्रिया में। निदान के लिए, पॉलीक्लोनल विशिष्ट एंटीबॉडी का उपयोग किया जाता है, जो बहुपत्नी महिलाओं के रक्त सीरम में पाए जाते हैं, जिन रोगियों को बड़े पैमाने पर रक्त आधान चिकित्सा प्राप्त हुई है, साथ ही मोनोक्लोनल भी।

सबलोकस जीन की स्वतंत्र विरासत को ध्यान में रखते हुए, जनसंख्या में HLAI वर्ग के अनंत संख्या में गैर-दोहराए जाने वाले संयोजन बनते हैं। इसलिए, प्रत्येक व्यक्ति अपने हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन के सेट के मामले में सख्ती से अद्वितीय है, एकमात्र अपवाद समान जुड़वां हैं, जो जीन के अपने सेट में बिल्कुल समान हैं।

बुनियादी जीवविज्ञानीनैतिक भूमिका एचएलएमैंकक्षायह है कि वे निर्धारित करते हैं जैविक व्यक्तिसत्ता ("जैविक पासपोर्ट")और हैं प्रतिरक्षा सक्षम कोशिकाओं के लिए "स्वयं" मार्कर. किसी कोशिका में वायरस या उत्परिवर्तन से संक्रमण होने से उसकी संरचना बदल जाती हैHLAIकक्षा। युक्तविदेशी या संशोधित पेप्टाइड्स एमएचसी अणुमैंकक्षा में एक असामान्य हैदी गई जीव संरचना और टी-किलर्स (CO8) के सक्रियण के लिए एक संकेत है + -लिम-फोसाइट्स)। कोशिकाएँ जो भिन्न होती हैंमैंकक्षा,एलियंस के रूप में नष्ट कर दिया गया।

एमएनएस 1-इंट्रासेल्युलर संक्रमण की पहचान को सुविधाजनक बनाने के लिए।

एमएनएस की संरचना और कार्य मेंद्वितीयवर्ग में कई मूलभूत अंतर हैं।

सबसे पहले, उनके पास अधिक जटिल संरचना है। यह कॉम्प्लेक्स एक समान डोमेन संरचना वाले दो गैर-सहसंयोजक रूप से जुड़े पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं (अल्फा श्रृंखला और बीटा श्रृंखला) द्वारा बनता है। अल्फा श्रृंखला में एक गोलाकार क्षेत्र होता है, और बीटा श्रृंखला में दो होते हैं। ट्रांसमेम्ब्रेन पेप्टाइड्स के रूप में दोनों श्रृंखलाओं में तीन खंड होते हैं - बाह्यकोशिकीय, ट्रांसमेम्ब्रेन और साइटोप्लाज्मिक।

दूसरे, कक्षा II एमएचसी में "ब्योर्कमैन गैप" दोनों श्रृंखलाओं द्वारा एक साथ बनता है। यह एक बड़े ऑलिगोपेप्टाइड (12-25 अमीनो एसिड अवशेष) को समायोजित करता है, और बाद वाला इस अंतराल के अंदर पूरी तरह से "छिपा हुआ" होता है और इस अवस्था में विशिष्ट एंटीबॉडी द्वारा इसका पता नहीं लगाया जाता है।

तीसरा, वर्ग II एमएचसी शामिल है पेप्टाइड को बाह्य कोशिकीय वातावरण से प्राप्त किया गयाएन्डोसाइटोसिस द्वारा,और स्वयं कोशिका द्वारा संश्लेषित नहीं होता है।

चौथा, मनसेद्वितीयएक्सप्रेस क्लासएक सीमित संख्या की सतह पर स्थित हैकोशिकाओं: डेंड्राइटिक, बी-लिम्फोसाइट्स, टी-हेल्पर कोशिकाएं, सक्रिय मैक्रोफेज, मस्तूल, उपकला और एंडोथेलियल कोशिकाएं। असामान्य कोशिकाओं पर एमएचसी वर्ग II का पता लगाना वर्तमान में इम्यूनोपैथोलॉजी के रूप में माना जाता है।

एमएचसी वर्ग II का जैवसंश्लेषण एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में होता है, जिसके परिणामस्वरूप डिमेरिक कॉम्प्लेक्स को साइटोप्लाज्मिक झिल्ली में एकीकृत किया जाता है। पेप्टाइड को इसमें शामिल करने से पहले, कॉम्प्लेक्स को चैपरोन (कैलनेक्सिन) द्वारा स्थिर किया जाता है। एमएचसी वर्ग II एंटीजन के एंडोसाइटोसिस के एक घंटे के भीतर कोशिका झिल्ली पर व्यक्त होता है। कॉम्प्लेक्स की अभिव्यक्ति को γ-इंटरफेरॉन द्वारा बढ़ाया जा सकता है और प्रोस्टाग्लैंडीन ई जी द्वारा कम किया जा सकता है

उपलब्ध आंकड़ों के अनुसार, मानव शरीर को एचएलए वर्ग II की अत्यधिक उच्च बहुरूपता की विशेषता है, जो काफी हद तक बीटा श्रृंखला की संरचनात्मक विशेषताओं से निर्धारित होती है। कॉम्प्लेक्स में तीन मुख्य लोकी के उत्पाद शामिल हैं: एचएलए डीआर, डीक्यू और डीपी। इसी समय, डीआर लोकस लगभग 300 एलील रूपों, डीक्यू - लगभग 400, और डीपी - लगभग 500 को एकजुट करता है।

वर्ग II हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन की उपस्थिति और प्रकार सीरोलॉजिकल (माइक्रोलिम्फोसाइटोटॉक्सिक परीक्षण) और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं (लिम्फोसाइटों की मिश्रित संस्कृति, या एमसीएल) में निर्धारित किया जाता है। एमएचसी वर्ग II की सीरोलॉजिकल टाइपिंग बहुपत्नी महिलाओं के रक्त सीरम में पाए जाने वाले विशिष्ट एंटीबॉडी का उपयोग करके बी-लिम्फोसाइटों पर की जाती है, जिन रोगियों को बड़े पैमाने पर रक्त आधान चिकित्सा प्राप्त हुई है, और आनुवंशिक इंजीनियरिंग विधियों द्वारा संश्लेषित भी किया जाता है। एससीएल में परीक्षण से एमएचसी वर्ग II के छोटे घटकों की पहचान करना संभव हो जाता है जो सीरोलॉजिकल रूप से पता लगाने योग्य नहीं हैं। हाल ही में, पीसीआर का तेजी से उपयोग किया जा रहा है।

एमएचसी की जैविक भूमिकाद्वितीयक्लास बहुत बड़ी है. वास्तव में, यह कॉम्प्लेक्स इसमें शामिल है अधिग्रहीत का प्रेरणचंद्रमा उत्तर.एंटीजन अणु के टुकड़े कोशिकाओं के एक विशेष समूह के साइटोप्लाज्मिक झिल्ली पर व्यक्त होते हैं, जिसे कहा जाता है प्रतिजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएँ (APCs)। यह एमएचसी वर्ग II को संश्लेषित करने में सक्षम कोशिकाओं के बीच एक और भी संकीर्ण वृत्त है। डेंड्राइटिक कोशिका को सबसे सक्रिय एपीसी माना जाता है, इसके बाद बी लिम्फोसाइट और मैक्रोफेज का स्थान आता है।

विषय की सामग्री की तालिका "शरीर के गैर-विशिष्ट प्रतिरोध के कारक। इंटरफेरॉन (आईएफएन)। प्रतिरक्षा प्रणाली। प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं।"

रोग प्रतिरोधक तंत्र। शरीर की रक्षा (प्रतिरक्षा प्रणाली) के प्रेरक कारक। प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी कक्षा 1 और 2)। एमएचसी I और एमएचसी II जीन।

रोग प्रतिरोधक तंत्र- अंगों, ऊतकों और कोशिकाओं का एक समूह जो शरीर की कोशिकाओं की संरचनात्मक और आनुवंशिक स्थिरता सुनिश्चित करता है; शरीर की रक्षा की दूसरी पंक्ति बनाता है। विदेशी एजेंटों के लिए पहली बाधा का कार्य त्वचा और श्लेष्म झिल्ली, फैटी एसिड (त्वचा की वसामय ग्रंथियों के स्राव का हिस्सा) और गैस्ट्रिक रस की उच्च अम्लता, शरीर के सामान्य माइक्रोफ्लोरा, साथ ही कोशिकाओं द्वारा किया जाता है। जो संक्रामक एजेंटों के खिलाफ गैर-विशिष्ट सुरक्षा का कार्य करते हैं।

रोग प्रतिरोधक तंत्रलाखों विभिन्न पदार्थों को पहचानने में सक्षम, संरचना में समान अणुओं के बीच भी सूक्ष्म अंतर की पहचान करने में सक्षम। सिस्टम का इष्टतम कामकाज लिम्फोइड कोशिकाओं और मैक्रोफेज के बीच बातचीत के सूक्ष्म तंत्र द्वारा सुनिश्चित किया जाता है, जो सीधे संपर्कों के माध्यम से और घुलनशील मध्यस्थों (प्रतिरक्षा प्रणाली मध्यस्थों) की भागीदारी के साथ किया जाता है। सिस्टम है प्रतिरक्षा स्मृति, पिछले एंटीजेनिक एक्सपोज़र के बारे में जानकारी संग्रहीत करना। शरीर की संरचनात्मक स्थिरता ("एंटीजेनिक शुद्धता") बनाए रखने के सिद्धांत "मित्र या शत्रु" की पहचान पर आधारित हैं।

इस प्रयोजन के लिए, शरीर की कोशिकाओं की सतह पर ग्लाइकोप्रोटीन रिसेप्टर्स (एजी) होते हैं, जो बनाते हैं प्रमुख उतक अनुरूपता जटिल - मनसे[अंग्रेज़ी से प्रमुख उतक अनुरूपता जटिल]. यदि इन एजी की संरचना बाधित हो जाती है, यानी "स्वयं" बदल जाता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली उन्हें "विदेशी" मानती है।

एमएचसी अणुओं का स्पेक्ट्रमप्रत्येक जीव के लिए अद्वितीय है और उसकी जैविक वैयक्तिकता को निर्धारित करता है; यह हमें "अपने" को अलग करने की अनुमति देता है ( हिस्टोकम्पैटिबल) "एलियन" (असंगत) से। जीन और एजी के दो मुख्य वर्ग हैं मनसे.

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी कक्षा 1 और 2)। एमएचसी I और एमएचसी II जीन।

कक्षा I और II के अणुप्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रित करें। वे लक्ष्य कोशिकाओं की सतह सीडी-एआर विभेदन द्वारा सह-पहचानते हैं और साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) द्वारा किए गए सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी प्रतिक्रियाओं में भाग लेते हैं।

एमएचसी वर्ग I जीनऊतक एजी निर्धारित करें; एजी क्लास एमएचसी Iसभी केन्द्रक कोशिकाओं की सतह पर प्रस्तुत किया गया।

एमएचसी वर्ग II जीनथाइमस-निर्भर एजी की प्रतिक्रिया को नियंत्रित करें; क्लास II एजी मुख्य रूप से मैक्रोफेज, मोनोसाइट्स, बी लिम्फोसाइट्स और सक्रिय टी कोशिकाओं सहित प्रतिरक्षा सक्षम कोशिकाओं की झिल्लियों पर व्यक्त होते हैं।

एक सही प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को लागू करने के लिए, "स्वयं" को "विदेशी" से अलग करना आवश्यक है। यह गुण जीन की एक प्रणाली से जुड़ा है जो प्रत्येक जीव के लिए विशिष्ट अणुओं के संश्लेषण को निर्धारित करता है। ऐसे अणुओं की खोज 1950 के दशक के अंत में फ्रांसीसी शोधकर्ता जीन डौसेट द्वारा की गई थी, क्योंकि जब ऊतक को एक ही पशु प्रजाति के भीतर प्रत्यारोपित किया जाता है तो ग्राफ्ट अस्वीकृति पैदा करने की उनकी क्षमता होती है। इसलिए, उन्हें हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन, या ट्रांसप्लांटेशन एंटीजन कहा जाता था। चूँकि मनुष्यों में ऐसे अणुओं की पहचान सबसे पहले रक्त ल्यूकोसाइट्स पर की गई थी, मानव हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी एंटीजन की प्रणाली को मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (HLA) कहा गया था। क्रोमोसोम 6 पर संबंधित क्षेत्र, जहां हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी एंटीजन को एन्कोड करने वाले जीन स्थित होते हैं, एचएलए कॉम्प्लेक्स कहा जाता है। सभी स्तनधारियों में, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स को एमएचसी (मेजर हिस्टोकंपैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स) कहा जाता है।

प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स जीन के तीन वर्ग हैं (चित्र 25)। कक्षा I और II के HLA एंटीजन संरचना में भिन्न होते हैं, लेकिन बाद में उनके भाग्य अलग-अलग होते हैं।

एचएलए कक्षा I

कक्षा I में लोकी ए, बी, सी, ई, ओ, एफ शामिल हैं। लोकी ए, बी और सी को "शास्त्रीय" कहा जाता है क्योंकि वे अच्छी तरह से अध्ययन किए गए हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन को एन्कोड करते हैं। क्लासिक क्लास I एंटीजन ट्रोफोब्लास्ट फिलामेंट्स को छोड़कर, शरीर की सभी कोशिकाओं की सतह पर स्थित होते हैं। वे कोशिकाओं की जैविक संबद्धता का संकेत देते हैं। कक्षा I जीन की विशेषता विशाल बहुरूपता है। इस प्रकार, लोकस ए में 40 एलील, बी में 60 एलील और सी में लगभग 20 एलील होते हैं। यह प्रत्येक व्यक्ति में एचएलए सेट की अभूतपूर्व विशिष्टता से जुड़ा है।

कक्षा I एंटीजन की भूमिका, जो ई, जी और एफ लोकी द्वारा एन्कोडेड हैं, का पूरी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है। यह ज्ञात है कि ट्रोफोब्लास्ट कोशिकाओं में केवल जी लोकस द्वारा एन्कोड किए गए अणु होते हैं, इसे भ्रूण-अपरा जटिल एंटीजन के प्रति मां की प्रतिरक्षा सहिष्णुता को बनाए रखने के लिए एक तंत्र माना जाता है।

संरचना

कक्षा 1 के अणुओं में एक भारी गोली होती है, जिसमें 3 डोमेन होते हैं, और एक हल्का होता है, जो केवल एक डोमेन द्वारा निर्मित होता है। इस मामले में, केवल भारी श्रृंखला में एक साइटोप्लाज्मिक क्षेत्र होता है और पेप्टाइड-बाइंडिंग ग्रूव बनाता है।

संश्लेषण

एचएलए वर्ग I के अणु दानेदार एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम पर संश्लेषित होते हैं।

एचएलए 1 प्रोटीसोम्स में प्रवेश करता है, जहां एलएमपी गतिविधि द्वारा गठित पेप्टाइड्स को ट्रांसपोर्टर अणुओं (टीएपी) द्वारा उनके पेप्टाइड-बाइंडिंग ग्रूव में लोड किया जाता है। इसके बाद, एचएलए-पेप्टाइड कॉम्प्लेक्स इंट्रासेल्युलर संचार के माध्यम से गोल्गी कॉम्प्लेक्स में प्रवेश करता है और, इस अंग से अलग होने वाले पुटिकाओं में, बाहरी प्लाज्मा झिल्ली की ओर बढ़ता है। पुटिका की सामग्री बाहर की ओर निकलती है (एक्सोसाइटोसिस), और झिल्ली का टुकड़ा जिसमें नवगठित एचएलए I एम्बेडेड होता है, साइटोलेम्मा का हिस्सा बन जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि वर्ग I हिस्टोकम्पैटिबिलिटी अणुओं के लिए पेप्टाइड्स हमेशा उपलब्ध होते हैं, क्योंकि वे ऑटोएंटीजन से बनते हैं, जिनमें से कुछ कोशिका में अपने कार्यात्मक कर्तव्यों को पूरा करने से पहले एलएमपी द्वारा विघटित हो जाते हैं।

एचएलए वर्ग II

कक्षा II में "शास्त्रीय" लोकी डीआर, डीक्यू, डीपी शामिल है, जो नाम के अनुरूप अणुओं के संश्लेषण को एन्कोड करता है। आमतौर पर, वर्ग II एंटीजन केवल पेशेवर एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं की झिल्लियों पर पाए जाते हैं, जिनमें डेंड्राइटिक कोशिकाएं, मैक्रोफेज और बी लिम्फोसाइट्स शामिल हैं। लेकिन इंटरल्यूकिन-2 और γ-इंटरफेरॉन के प्रभाव में, वे अतिरिक्त रूप से अन्य कोशिकाओं (विशेष रूप से, टी-लिम्फोसाइट्स और संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं पर) पर दिखाई दे सकते हैं। क्लास II एंटीजन भी काफी बहुरूपी होते हैं, विशेष रूप से वे जो डीआर लोकस द्वारा एन्कोड किए गए होते हैं। सूचीबद्ध "शास्त्रीय" लोकी के अलावा, वर्ग II जीन में तीन अन्य शामिल हैं: एलएमपी (बड़े बहुक्रियाशील प्रोटियासा), टीएपी (एंटीजन प्रस्तुति के लिए ट्रांसपोर्टर, एंटीजन प्रस्तुति के लिए ट्रांसपोर्टर; और डीएम लोकस। एलएमपी लोकी प्रोटीज को एन्कोड करता है जो "कटिंग" करता है "एंटीजन मैक्रोमोलेक्यूल और इस प्रकार गठित इम्युनोजेनिक पेप्टाइड्स के आकार का निर्धारण करता है। टीएपी लोकस परिवहन प्रोटीन के संश्लेषण को सुनिश्चित करता है जो एचएलए अणु के पेप्टाइड-बाइंडिंग ग्रूव (तथाकथित बर्कमैन में) में ऐसे इम्युनोजेनिक पेप्टाइड्स को वितरित और "लोड" करता है। पॉकेट)। एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिका द्वारा एंटीजन को पकड़ना।

संरचना

एचएलए वर्ग II समान आणविक भार की दो श्रृंखलाएँ बनाता है, जिनमें से प्रत्येक का साइटोप्लाज्म के साथ संपर्क होता है और एक सामान्य पेप्टाइड-बाइंडिंग ग्रूव के निर्माण में भाग लेता है।

संश्लेषण

एचएलए वर्ग II अणुओं का संश्लेषण दानेदार एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम पर होता है।

एचएलए II अणुओं को तथाकथित अपरिवर्तनीय श्रृंखला के साथ जटिल रूप से संश्लेषित किया जाता है, जो एक "अस्थायी पेप्टाइड" बनाता है (पेप्टाइड के बिना, कोई भी हिस्टोकम्पैटिबिलिटी अणु व्यवहार्य नहीं है)। इसके बाद, गठित कॉम्प्लेक्स लाइसोसोम में प्रवेश करता है, जहां यह हाइड्रोलाइटिक एंजाइमों द्वारा नष्ट हो जाता है, और गठित मोनोमर्स का उपयोग एचएलए II के पुन: संश्लेषण के लिए किया जाता है। ऐसा तब तक होता है जब तक एंटीजन प्रेजेंटिंग सेल (एपीसी) एंटीजन को पकड़ नहीं लेता। इस मामले में, एक फागोलिसोसम बनता है और यहीं पर एचएलए II कॉम्प्लेक्स, एक अस्थायी पेप्टाइड आता है। सक्रिय डीएम प्रोटीन के प्रभाव में, अस्थायी पेप्टाइड एक हिस्टोकम्पैटिबिलिटी अणु छोड़ता है, और उसके स्थान पर कैप्चर किए गए एंटीजन को संसाधित करके गठित एक इम्युनोजेनिक पेप्टाइड लोड किया जाता है। इसके बाद, नष्ट हुए एंटीजन के टुकड़े एक्सोसाइटोसिस द्वारा कोशिका से हटा दिए जाते हैं। इस मामले में, एक्सोसाइटिक रिक्तिका की झिल्ली, जिसमें एचएलए II कॉम्प्लेक्स - एक इम्युनोजेनिक पेप्टाइड अंतर्निहित होता है, साइटोलेम्मा के साथ विलीन हो जाता है और ये कॉम्प्लेक्स कोशिका की सतह पर दिखाई देते हैं। इस अवस्था में, एपीसी एंटीजन प्रस्तुति के लिए तैयार है। साइट से सामग्री

वर्ग II एचएलए अणुओं का वर्णित निरंतर विनाश और पुनर्संश्लेषण डेंड्राइटिक कोशिकाओं में होता है। हालाँकि बाद वाले एचएलए के प्रतीत होने वाले निरर्थक पुनर्चक्रण पर ऊर्जा बर्बाद करते हैं, वे एंटीजन प्रस्तुति के लिए हर समय पूरी तरह से तैयार रहते हैं। इसे ध्यान में रखते हुए, डेंड्राइटिक कोशिकाओं की तुलना इंजन चालू होने वाली कार से की जा सकती है - आपको बस गैस को दबाने की जरूरत है और यह तुरंत बंद हो जाएगी। डेंड्राइटिक कोशिकाओं के विपरीत मैक्रोफेज, वस्तु के फागोसाइटोसिस के बाद ही एचएलए II संश्लेषण शुरू करते हैं, इसलिए वे एंटीजन प्रस्तुति की प्रक्रिया में अधिक धीरे-धीरे शामिल होते हैं। मैक्रोफेज प्रभावकारी कार्यों को करने के लिए आवश्यक कई प्रोटीनों को संश्लेषित करने के लिए सहेजी गई ऊर्जा का उपयोग करता है। आइए याद रखें कि मैक्रोफेज एंटीबॉडी-निर्भर कोशिका-मध्यस्थ साइटोटोक्सिसिटी की प्रतिक्रियाओं में एक एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल, एक फैगोसाइट और एक प्रभावकारी सेल के कार्यों को जोड़ते हैं।

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विभिन्न प्रकृति के एंटीजन के प्रति प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया के गठन की शर्तों के अनुसार, इसका विकास, जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, अणुओं की अनिवार्य अभिव्यक्ति के साथ होता है। प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी).

एमएचसी प्रणाली पहचान से शुरू करके, और अंततः प्रतिरक्षाविज्ञानी होमियोस्टैसिस के सामान्य नियंत्रण तक, सभी प्रकार की प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया का विनियमन प्रदान करती है।

प्रतिरक्षा प्रणाली की स्थिति पर ऐसा लगभग सार्वभौमिक नियंत्रण एमएचसी प्रणाली के संरचनात्मक संगठन की विशिष्टताओं द्वारा उचित है।

आणविक जीव विज्ञान और आनुवंशिकी के सफल विकास ने नए डेटा के अधिग्रहण और एमएचसी की संरचना को समझने में योगदान दिया है, जिसका अध्ययन लगभग 50 साल पहले शुरू हुआ था। प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स प्रणाली के अध्ययन के परिणाम बड़ी संख्या में मोनोग्राफ, समीक्षाओं और लेखों में परिलक्षित होते हैं। इसलिए, नीचे हम एमएचसी प्रणाली के बारे में केवल उन बुनियादी विचारों पर विचार करते हैं जो ट्यूमर एंटीजन की पहचान प्रक्रिया के सार को समझने के लिए आवश्यक हैं।

एमएचसी एंटीजन के दो मुख्य समूह ज्ञात हैं - वर्ग I और II, जिनमें से अधिकांश अणु एंटीजन प्रस्तुति में भाग ले सकते हैं। संरचना, विशेषताओं, कार्यों, आनुवंशिक संगठन, कोशिका में स्थानीयकरण, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I और II के विभिन्न अणुओं के ऊतकों में पुनर्वितरण में स्पष्ट अंतर के साथ, उन्हें विभिन्न एंटीजन के पेप्टाइड्स के लिए एक प्रकार का रिसेप्टर माना जाता है। प्रकृति, जिसमें ट्यूमर भी शामिल है।

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के प्रथम वर्ग के एंटीजन

एमएचसी वर्ग I एंटीजन आम तौर पर लगभग सभी न्यूक्लियेटेड कोशिकाओं (भ्रूण विकास के प्रारंभिक चरण में कोशिकाओं को छोड़कर) द्वारा व्यक्त किए जाते हैं। एमएचसी एंटीजन सार्वभौमिक संरचनाएं हैं, जिनकी संख्या ऊतक के प्रकार के आधार पर भिन्न होती है और सभी लिम्फोइड ऊतकों (लिम्फ नोड्स, प्लीहा) के लिम्फोसाइटों की झिल्ली के साथ-साथ परिधीय रक्त में अधिकतम तक पहुंचती है।

यकृत, गुर्दे और अंतःस्रावी अंगों की कोशिकाओं में प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति का स्तर काफी कम है। ऊतकों की विशेषताएं और उनकी कार्यात्मक स्थिति, एक विशेष विकृति विकसित होने की संभावना भी एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर को प्रभावित करती है। एमएचसी एंटीजन की कमी वाली कोशिकाओं को उत्परिवर्ती माना जाता है। एक प्रजाति के भीतर प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स एंटीजन की अभूतपूर्व बहुरूपता एक ही प्रजाति के व्यक्तिगत व्यक्तियों की एंटीजेनिक संरचना की विशिष्टता और अद्वितीयता सुनिश्चित करती है; यह बहुरूपता एमएचसी जीन द्वारा नियंत्रित होती है।

यह भी ध्यान में रखना आवश्यक है कि प्रारंभ में सामान्य ऊतकों में एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति का स्तर भिन्न होता है और कुछ कोशिकाओं के स्थान और विशेषताओं पर निर्भर करता है। उदाहरण के लिए, आंत, स्वरयंत्र, स्तन ग्रंथि और फेफड़ों के उपकला की कोशिकाओं पर, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति का स्तर आमतौर पर उच्च होता है, कंकाल की मांसपेशियों और गैस्ट्रिक म्यूकोसा की कोशिकाओं पर यह कम होता है, और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की कोशिकाओं पर ये एंटीजन व्यावहारिक रूप से नहीं पाए जाते हैं।

कुछ अंगों या ऊतकों की सेलुलर संरचना की विविधता, बदले में, विभिन्न कोशिकाओं द्वारा एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में संभावित अंतर निर्धारित करती है। इसमें एक महत्वपूर्ण भूमिका सूक्ष्म पर्यावरण की विशेषताओं द्वारा निभाई जाती है, विशेष रूप से साइटोकिन्स का उत्पादन, जिसका एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति पर अलग-अलग प्रभाव पड़ता है।

एमएचसी वर्ग I एंटीजन के अणुओं को विभिन्न लोकी द्वारा दर्शाया जाता है: ए, बी, सी - स्पष्ट बहुरूपता के साथ शास्त्रीय अणु, साथ ही लोकी जी, ई और एफ, जिन्हें प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन के गैर-शास्त्रीय अणुओं के रूप में जाना जाता है; गैर-शास्त्रीय अणुओं में CDId भी शामिल है। वर्ग I एमएचसी एंटीजन और गैर-शास्त्रीय जी लोकस एंटीजन के दोनों शास्त्रीय अणु घुलनशील रूप में हो सकते हैं - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C, साथ ही sHLA-G।

एमएचसी वर्ग I एंटीजन की मुख्य संरचनात्मक विशेषताएं इस प्रकार हैं। इस वर्ग के एंटीजन का अणु एक अभिन्न झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन (45 kDa के आणविक भार के साथ हेटेरोडिमर) है और इसमें एक भारी कुल्हाड़ी श्रृंखला होती है, जिसमें a1-, a2- और a3-डोमेन शामिल होते हैं। डोमेन ए1 और ए2 सीधे ट्यूमर पेप्टाइड्स से जुड़ सकते हैं, जबकि ए3 डोमेन में एक गैर-बहुरूपी क्षेत्र होता है - साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं के लिए एक लिगैंड, जो सीडी8+ लिम्फोसाइट रिसेप्टर के साथ इंटरैक्ट करता है और आईजी संपर्क साइट के अनुरूप होता है।

एमएचसी वर्ग I अणुओं की कार्यप्रणाली काफी हद तक संबंधित है बी2-माइक्रोग्लोबुलिन (बी2एम), जो ए-चेन की विशेषताओं में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और एक घुलनशील प्रकाश श्रृंखला है। साहित्य में रिपोर्टें तेजी से सामने आ रही हैं, जिनके लेखक एमएचसी वर्ग I एंटीजन और बी2एम जीन की अभिव्यक्ति के बीच संबंध खोजने की कोशिश कर रहे हैं।

प्राप्त आंकड़े विरोधाभासी हैं। फिर भी, इन दो ठोस तथ्यों के आधार पर, इस प्रश्न को उठाने का एक गंभीर औचित्य है। सबसे पहले, इस बात की परवाह किए बिना कि क्या वर्तमान में यह तर्क दिया जा सकता है कि प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स और बी2एम की अभिव्यक्ति में कमी के बीच कोई संबंध है, यह दिखाया गया है कि ट्यूमर पेप्टाइड्स सीधे बी2एम से जुड़ सकते हैं, जिससे भारी श्रृंखला के साथ एक कॉम्प्लेक्स बन सकता है। एमएचसी वर्ग I एंटीजन अणु।

विशेष रूप से, यह क्षमता HLA-A2-प्रतिबंधित एपिटोप के पास होती है, जो B2m के एन-टर्मिनी से जुड़ती है, जिसे तब पहचाना जाता है साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइट्स (सीटीएल). दूसरा, बी2एम अभिव्यक्ति में असामान्यताएं अक्सर सीटीएल की कार्रवाई के प्रतिरोध के साथ जोड़ दी जाती हैं।

जहां तक ​​एमएचसी वर्ग I एंटीजन और बी2एम की अभिव्यक्ति के बीच किसी सहसंबंध की पहचान करने की बात है, तो, जैसा कि पहले ही संकेत दिया गया है, ये डेटा विषम हैं। बड़ी संख्या में विभिन्न ट्यूमर (मेलेनोमा, कोलन कैंसर, नासोफरीनक्स, आदि) के एक अध्ययन से पता चला है कि अधिकांश अवलोकनों में एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी आई है।

कुछ मामलों में इसे बी2एम जीन उत्परिवर्तन के साथ जोड़ा गया था, लेकिन अन्य में ऐसा नहीं था। इससे यह निष्कर्ष निकलता है कि प्रस्तुत आंकड़ों के लेखक बी2एम जीन के दैहिक उत्परिवर्तन को प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन के स्तर को कम करने के लिए मुख्य तंत्र के रूप में नहीं मानते हैं।

इस दृष्टिकोण के विपरीत, जब बी2एम जीन के समानांतर एमएचसी वर्ग I एंटीजन (ए, बी, सी) की अभिव्यक्ति का अध्ययन किया गया, तो अन्य लेखकों ने दिखाया कि 40 में प्राथमिक स्तन कैंसर कार्सिनोमा में इन एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी आई है। सामान्य ऊतकों के लिए इस सूचक की तुलना में % मामलों को बी2एम जीन की अभिव्यक्ति में कमी के साथ जोड़ा गया था।

केवल 12% में बी2एम की उपस्थिति मानक के तुलनीय थी; बी2एम अभिव्यक्ति में कमी बी2एम जीन में दोषों के साथ नहीं थी। एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी के आणविक तंत्र के अध्ययन से यह निष्कर्ष निकला कि ऐसी कमी एक ऐसी घटना है जो मुख्य रूप से पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल स्तर पर होती है और बी2एम जीन की अभिव्यक्ति को प्रभावित कर सकती है।

अन्य लेखकों ने बी2एम की उपस्थिति की अधिक स्पष्ट व्याख्या व्यक्त की है। इस प्रकार, यह दिखाया गया है कि मेलेनोमा, किडनी कैंसर और अन्य सहित घातक ट्यूमर की विभिन्न पंक्तियों की कोशिकाओं की एक महत्वपूर्ण संख्या में, एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति का स्तर तेजी से कम हो गया है और, समानांतर में, बी 2 एम की अभिव्यक्ति है या तो कमज़ोर हो गया है या यह माइक्रोग्लोबुलिन बिल्कुल भी व्यक्त नहीं हुआ है।

अंत में, कोई भी डेटा को नोट करने में विफल नहीं हो सकता है जिसके अनुसार कुछ उपभेदों के चूहों में अभिव्यक्ति की कमी या बी2एम का निम्न स्तर टीसीआर को व्यक्त करने वाले सीडी4-सीडी8+ टी लिम्फोसाइटों की परिपक्वता में दोष और टी की साइटोटॉक्सिसिटी में दोष के साथ जोड़ा जाता है। लिम्फोसाइट्स इन आंकड़ों से यह पता चलता है कि प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I अणुओं की अभिव्यक्ति टी कोशिकाओं के सकारात्मक चयन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, विशेष रूप से वे जो थाइमिक परिपक्वता के दौरान टीसीआर की α- और β-श्रृंखला को व्यक्त करते हैं।

डेटा की संकेतित असंगतता के बावजूद, 2एम में अध्ययन, नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा में इसके अध्ययन ने ट्यूमर के प्रसार और मेटास्टेसिस के साथ प्रक्रिया के व्यक्तिगत चरणों में अंतर के साथ इस प्रोटीन के स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि देखी। बी2एम के स्तर में वृद्धि अक्सर इस ट्यूमर के खराब विभेदित रूपों में देखी गई थी, हालांकि, अध्ययन के लेखकों के अनुसार, इस मार्कर का नैदानिक ​​महत्व कम है।

प्रस्तुत आंकड़े, उनके कुछ विरोधाभासों के बावजूद, संकेत देते हैं कि बड़ी संख्या में मामलों में घातक रूप से रूपांतरित कोशिकाओं में बी2एम की अभिव्यक्ति पहचान दोषों और घटी हुई साइटोटोक्सिसिटी से जुड़ी है, जो इस प्रक्रिया में बी2एम की भूमिका का अध्ययन करने में अच्छी-खासी रुचि बताती है। ट्यूमर एंटीजन की पहचान।

यह बहुत संभावना है कि इस दिशा में आगे का शोध न केवल ट्यूमर प्रक्रिया के पाठ्यक्रम की भविष्यवाणी करने के लिए आधार के रूप में काम कर सकता है, बल्कि एक प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया के प्रेरण को विनियमित करने के दृष्टिकोण के लिए भी काम कर सकता है। शास्त्रीय एमएचसी वर्ग I एंटीजन की संरचना को चित्र में योजनाबद्ध रूप से दिखाया गया है। 4.

चावल। 4. वर्ग I हिस्टोकम्पैटिबिलिटी एंटीजन की योजनाबद्ध संरचना

एमएचसी वर्ग I एंटीजन की घटी हुई अभिव्यक्ति के तंत्र को स्पष्ट करने की इच्छा बी2एम जीन के उत्परिवर्तन के साथ संबंध की खोज तक सीमित नहीं है। विशेष रूप से, यह दिखाया गया है कि यह गुणसूत्र 6पी21 पर हेटेरोज़ायोसिटी (एलओएच) के नुकसान के कारण हो सकता है।

यह तंत्र विभिन्न ट्यूमर में एचएलए हैप्लोटाइप के स्तर में अपरिवर्तनीय कमी की ओर जाता है और अपर्याप्त अध्ययन के बावजूद, ट्यूमर एंटीजन के साथ टीकाकरण के चिकित्सीय प्रभाव में एक गंभीर बाधा हो सकती है। नासॉफिरिन्जियल, आंतों और मेलेनोमा ट्यूमर से प्राप्त नमूनों में हेटेरोज़ायोसिटी में कमी पाई गई, जिससे लेखकों को अध्ययन की गई बड़ी सामग्री के आधार पर ट्यूमर को एलओएच-नकारात्मक और एलओएच-पॉजिटिव में विभाजित करने की अनुमति मिली ताकि उन रोगियों की पहचान की जा सके जिन्हें आशाजनक माना जा सकता है। इम्यूनोथेरेपी.

परिवहन प्रोटीन

पहचान प्रक्रिया को लागू करने के लिए, ट्यूमर पेप्टाइड्स के साथ संयोजन में एमएचसी वर्ग I एंटीजन को ट्यूमर कोशिका की सतह तक पहुंचाया जाना चाहिए। इस परिसर का परिवहन, एक नियम के रूप में, केवल ट्रांसपोर्टर प्रोटीन - टीएपी (ट्रांसपोर्टर एंटीजन प्रोटीन) की उपस्थिति में किया जा सकता है।

टीएपी ट्रांसमेम्ब्रेन ट्रांसपोर्टरों के उपपरिवार से संबंधित एक हेटेरोडिमर है, जो साइटोसोल में संश्लेषित होता है, जहां यह एक कॉम्प्लेक्स से जुड़ा होता है जिसमें प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स, ट्यूमर पेप्टाइड, बी 2 एम की ए-चेन शामिल होती है और इस कॉम्प्लेक्स को एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में पहुंचाती है, जहां प्रोसेसिंग होती है. वर्तमान में, इस प्रोटीन की दो उपइकाइयाँ ज्ञात हैं - TAP-1 और TAP-2।

पहचान प्रक्रिया में TAP-1 और TAP-2 का महत्व इस परिसर के परिवहन तक ही सीमित नहीं है, क्योंकि इसके साथ-साथ वे MHC अणुओं के संगठन को भी सुनिश्चित करते हैं। ट्रांसपोर्टर प्रोटीन की गतिविधि पीएसएफ1 और पीएसएफ2 कारकों (पेप्टाइड सप्पी कारक) द्वारा नियंत्रित होती है।

एमएचसी वर्ग I अणु टेपासिन नामक अणु के माध्यम से ट्रांसपोर्टर प्रोटीन के साथ संपर्क करता है, जो एमएचसी-संबंधित जीन द्वारा एन्कोड किया गया है। कुछ मामलों में टेपासिन की अभिव्यक्ति सीटीएल मान्यता में दोषों को ठीक कर सकती है, जो एचएलए-1-प्रतिबंधित मान्यता में इस प्रोटीन की महत्वपूर्ण भूमिका को इंगित करती है।

ऊपर वर्णित बाद में गठित ट्रिमर को साइटोसोल से गोल्गी तंत्र के माध्यम से ट्यूमर कोशिका की सतह तक ले जाया जाता है और सीडी 8+ टी लिम्फोसाइटों के रिसेप्टर्स को संबंधित एपिटोप प्रस्तुत करता है। चावल। 5 प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स - ट्यूमर एंटीजन के जटिल एंटीजन की गति में परिवहन प्रोटीन की भागीदारी को दर्शाता है।

चावल। 5. एमएचसी एंटीजन-ट्यूमर एंटीजन कॉम्प्लेक्स की गति में परिवहन प्रोटीन की भागीदारी:
टीएपी - ट्यूमर पेप्टाइड ट्रांसपोर्टर प्रोटीन, टीसीआर - टी-लिम्फोसाइट रिसेप्टर

टीएआर की कार्यप्रणाली के बारे में सामान्य विचारों के संदर्भ में, मेलेनोमा कोशिकाओं के अध्ययन में हाल ही में प्राप्त आंकड़े भी महत्वपूर्ण हैं। उनसे यह पता चलता है कि एमएचसी वर्ग I एंटीजन को एन्कोडिंग करने वाले जीन में बिंदु उत्परिवर्तन की उपस्थिति टीएपी की परिवहन क्षमता को बाधित करती है, जो साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइटों द्वारा मान्यता में हस्तक्षेप कर सकती है और इसे प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर के भागने का एक और कारण माना जाता है।

वर्ग I एमएचसी सीटीएल अणुओं के साथ परिसर में एंटीजन प्रस्तुति की दक्षता न केवल टीएपी अभिव्यक्ति की उपस्थिति पर निर्भर करती है, बल्कि उनकी कार्यात्मक गतिविधि पर भी निर्भर करती है। टीएआर की कार्यात्मक गतिविधि में व्यवधान के आणविक तंत्र का पर्याप्त अध्ययन नहीं किया गया है। हालाँकि, वर्तमान में टीएआर की अभिव्यक्ति और कार्यात्मक गतिविधि में व्यवधान के कुछ तंत्रों के बारे में पहले से ही जानकारी है।

यह माना जाता है कि इस तरह के विकार इन प्रोटीनों को एन्कोडिंग करने वाले जीन में स्थानान्तरण और बिंदु उत्परिवर्तन के कारण हो सकते हैं, जिससे कोशिका की प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन को पेश करने की क्षमता का नुकसान होता है। इसलिए, यह मानने का हर कारण है कि इस प्रणाली में एक दोष को एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति को बदलने में केंद्रीय दोषों में से एक माना जा सकता है।

इसकी पुष्टि गैर-छोटी कोशिका फेफड़े के कार्सिनोमा कोशिकाओं के एक अध्ययन के परिणामों से होती है, जहां इस प्रोटीन के एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट-बाइंडिंग क्षेत्र में बिगड़ा हुआ टीएपी फ़ंक्शन के साथ संयुक्त बिंदु उत्परिवर्तन का पता लगाया गया था। टीएपी गतिविधि के अवरोधकों की उपस्थिति की संभावना से इंकार नहीं किया जा सकता है।

बाद की धारणा इस तथ्य पर आधारित है कि हर्पीस सिम्प्लेक्स वायरस प्रोटीन ICP47 TAP परिवहन को अवरुद्ध करता है। इस संबंध में, वायरल और अन्य मूल दोनों टीएपी गतिविधि के अन्य अवरोधकों के अस्तित्व को खारिज नहीं किया जा सकता है।

उच्च और निम्न-इम्यूनोजेनिक ट्यूमर की कोशिकाओं में टीएपी अभिव्यक्ति के महत्व की असमान डिग्री पर भी ध्यान दिया जाना चाहिए। इस प्रकार, C57B1/6 चूहों के वायरस-प्रेरित ट्यूमर में पेप्टाइड्स की प्रस्तुति के एक अध्ययन से पता चला है कि कमजोर इम्युनोजेनिक ट्यूमर द्वारा पेप्टाइड प्रस्तुति की दक्षता स्पष्ट रूप से टीएपी की अभिव्यक्ति पर निर्भर करती है, जबकि पेप्टाइड्स की प्रस्तुति पर कोई स्पष्ट निर्भरता नहीं है। अत्यधिक इम्युनोजेनिक ट्यूमर।

टीएपी-स्वतंत्र मान्यता के तथ्य को स्पष्टीकरण की आवश्यकता थी, जिसकी संभावना टी. फिडलर और सहकर्मियों के काम के कारण हाल ही में सामने आई।

वे डेटा प्राप्त करने में सक्षम थे जिसके अनुसार, टीएपी दोष के मामलों में, सीडीएलडी अणुओं की भागीदारी के साथ ट्यूमर एंटीजन की प्रस्तुति अपरिवर्तित रहती है। इन आंकड़ों के संबंध में, लेखक एक अतिरिक्त मान्यता तंत्र के रूप में सीडीएलडी की भागीदारी के साथ प्रस्तुति पर विचार करना संभव मानते हैं।

मानव और माउस टीएआर की कार्यात्मक गतिविधि में कमी के आणविक तंत्र भी ज्ञात हो गए हैं, और इन ट्रांसपोर्टर प्रोटीन की गतिविधि सुनिश्चित करने वाली संरचनाओं की भी पहचान की गई है। विशेष रूप से, टीएपी के अमीनो एसिड अनुक्रम का अध्ययन करते समय, यह पाया गया कि स्थिति 263 (ग्लू-263) पर ग्लूटामिक एसिड की उपस्थिति उनके परिवहन कार्य प्रदान करती है।

कार्यात्मक गतिविधि में कमी एंटीजन प्रस्तुति के लिए जिम्मेदार एमआरएनए जीन की बिगड़ा स्थिरता से भी जुड़ी हो सकती है, जिसे अक्सर एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी के साथ जोड़ा जाता है।

परिवहन प्रोटीन की कार्यात्मक गतिविधि में परिवर्तन से एंटीजन प्रसंस्करण में व्यवधान हो सकता है। यह किडनी कार्सिनोमा के अध्ययन में प्राप्त हाल ही में स्थापित तथ्य से प्रमाणित होता है; व्यक्तिगत किडनी कार्सिनोमा लाइनों की कोशिकाओं में ऐसे दोषों की गंभीरता अत्यधिक परिवर्तनशील थी।

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि विभिन्न ट्यूमर में टीएपी दोषों का पता लगाने की आवृत्ति अलग-अलग होती है। यदि वे मेलेनोमा और किडनी कार्सिनोमा में अक्सर पाए जाते हैं, तो फेफड़ों के कैंसर और आंतों के कार्सिनोमा में, टीएआर गतिविधि में कमी या तो नहीं देखी गई थी या कमजोर रूप से व्यक्त की गई थी।

विभिन्न ट्यूमर में टीएआर की कार्यात्मक गतिविधि में क्षति के असमान स्तर पर डेटा न केवल महत्वपूर्ण प्रतीत होता है क्योंकि वे एक बार फिर से ट्यूमर कोशिकाओं की जैविक विशेषताओं को दर्शाते हैं, बल्कि उन तंत्रों की खोज का मार्गदर्शन भी करते हैं, जिनकी क्षति भी व्यवधान में योगदान कर सकती है। ट्यूमर एंटीजन की प्रस्तुति.

टीएपी अभिव्यक्ति की महत्वपूर्ण भूमिका और ट्यूमर एंटीजन की पहचान की प्रक्रिया के लिए उनकी कार्यात्मक गतिविधि का उचित स्तर यह स्पष्ट करता है कि इन परिवहन प्रोटीनों की कमी इन एंटीजन के प्रति प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया के प्रेरण को महत्वपूर्ण रूप से क्यों प्रभावित करती है।

जानकारी पहले ही सामने आ चुकी है कि टीएपी अभिव्यक्ति के स्तर में कमी का उपयोग ट्यूमर प्रक्रिया के पाठ्यक्रम की नैदानिक ​​विशेषताओं, विशेष रूप से इसके पूर्वानुमान का आकलन करने के लिए भी किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, ऐसे डेटा मेलेनोमा कोशिकाओं के अध्ययन में प्राप्त किए गए थे, जब यह नोट किया गया था कि मेलेनोमा के प्रगतिशील पाठ्यक्रम और सीटीएल मान्यता से इसकी चोरी को टीएपी अभिव्यक्ति के स्तर में कमी के साथ जोड़ा गया था।

TAP-1, TAP-2, LMP-2, LMP-7, MHC वर्ग I एंटीजन और B2m के समानांतर अध्ययन से पता चला है कि न केवल TAP-1 में परिवर्तन, बल्कि संभवतः TAP-2 भी, प्राथमिक विकास के दौरान स्वतंत्र पूर्वानुमान मार्कर हो सकते हैं। मेलानोमास.

एपस्टीन-बार वायरस प्रोटीन

ट्रांसपोर्टर प्रोटीन के साथ, जो महत्वपूर्ण पहचान घटक हैं, वायरल मूल के प्रोटीन का एक और समूह बहुत महत्वपूर्ण है। हम एपस्टीन-बार वायरस प्रोटीन - एलएमपी (बड़े बहुक्रियाशील प्रोटीज) के बारे में बात कर रहे हैं, जो नियामकों के एक नए वर्ग से संबंधित हैं और 20एस प्रोटीसोम की एक सबयूनिट का प्रतिनिधित्व करते हैं। वर्तमान में, इस प्रोटीन की कई उपइकाइयाँ ज्ञात हैं - LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 विभिन्न आणविक भार के साथ; इन प्रोटीनों को कूटबद्ध करने वाले 9 जीनों की पहचान की गई है।

एलएमपी प्रोटीन की अभिव्यक्ति विभिन्न ट्यूमर में पाई गई है: नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा, गैस्ट्रिक कैंसर और उपकला मूल के अन्य घातक ट्यूमर, लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस, बर्किट का लिंफोमा, आदि। ऐसे अवलोकन हैं कि एलएमपी -2 इस परिवार के अन्य प्रोटीनों की तुलना में अधिक बार होता है, उदाहरण के लिए एलएमपी-7, प्राथमिक ट्यूमर और मेटास्टेसिस की कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया गया।

एलएमपी की भूमिका को समझना उन प्रक्रियाओं की विशेषताओं से होता है जिनमें वे भाग लेते हैं। इस संबंध में, सबयूनिट्स LMP-2A और LMP-2B, जिनका एक समान आणविक संगठन है, का पर्याप्त अध्ययन किया गया है। एलएमपी-2ए प्रोटीन एसआरसी परिवार के टायरोसिन किनेसेस से जुड़ा है और उनके लिए एक सब्सट्रेट है, और एलएमपी-2ए का टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स प्रोटीन (ईसीएम) के आसंजन की प्रक्रिया को प्रेरित करता है।

सूचीबद्ध प्रोटीनों के साथ, जिनकी भागीदारी मान्यता के लगभग सभी मामलों में अनिवार्य है, अन्य प्रोटीन भी इस प्रक्रिया में भाग ले सकते हैं - MECL-1, PA28-a, PA28-b, Tapazin, आदि, जो किसके द्वारा नियंत्रित होते हैं जीन उन जीनों से जुड़े होते हैं जो एंटीजन प्रस्तुति को नियंत्रित करते हैं।

इसके आधार पर, यह अनुमान लगाया गया है कि ट्यूमर का एचएलए-आई-कमी वाला फेनोटाइप, जैसे कि मेलेनोमा, कई घटकों की मात्रा में कमी के साथ जुड़ा हुआ है, जिनमें से टीएपी, एलएमपी, पीए28-ए या पीए28-बी होना चाहिए। उल्लेख किया गया है, जबकि अन्य घटकों, जैसे कैलेरिटिकुलिन, ईआर60, डाइसल्फ़ाइड आइसोमेरेज़ प्रोटीन, कैल्नेक्सिन की अभिव्यक्ति या तो बिल्कुल नहीं बदली है या कम हो गई है।

टीएपी और एलएमपी दोष प्राथमिक ट्यूमर की तुलना में मेटास्टेटिक कोशिकाओं में अधिक बार देखे जाते हैं, जो इन कोशिकाओं की अधिक आनुवंशिक अस्थिरता के कारण हो सकता है। परिणामस्वरूप, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I अणुओं द्वारा प्रतिबंधित पहचान से बचने में सक्षम ट्यूमर कोशिकाओं के क्लोन के चयन के लिए स्थितियाँ बनाई जाती हैं।

मान्यता प्रक्रिया के आणविक तंत्र का अध्ययन इसके सार को समझने तक सीमित नहीं है। इस प्रकार, मेलेनोमा के अध्ययन में, डेटा प्राप्त किया गया जिसके अनुसार टीएपी और एलएमपी के निर्धारण का नैदानिक ​​​​महत्व भी हो सकता है।

विभिन्न घनत्वों की मेलेनोमा कोशिकाओं में एलएमपी-2, एलएमपी-7, टीएपी-1, टीएपी-2, वर्ग I एंटीजन एमएचसी और बी2एम के समानांतर अध्ययन के परिणाम बताते हैं कि:

1) इन मार्करों की अभिव्यक्ति ट्यूमर घनत्व से संबंधित नहीं थी;
2) एलएमपी और टीएपी की मात्रा में कमी कई मामलों में एमएचसी अणुओं की अभिव्यक्ति में कमी के साथ संयुक्त थी;
3) मेटास्टेस की उपस्थिति के साथ सहसंबद्ध टीएपी-1 और टीएपी-2 के अभिव्यक्ति स्तर में कमी।

एमएचसी अणुओं, ट्रांसपोर्टर प्रोटीन और ट्यूमर एंटीजन के घटे हुए अभिव्यक्ति स्तर के प्रतिकूल संयोजन का एक और उदाहरण निम्नलिखित डेटा है। यह पता चला कि मेलेनोमा रोगियों की कोशिकाओं में मेलेनोमा एंटीजन मार्ट-1/मेलान-ए, टीएपी और वर्ग I प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स अणुओं की अभिव्यक्ति में कमी के कारण बाद में मृत्यु हो गई; इम्यूनोथेरेपी अप्रभावी थी. यह बताता है कि वर्तमान में क्लिनिक में टीएपी और एलएमपी प्रोटीन की अभिव्यक्ति के निर्धारण के परिणामों का उपयोग करने का प्रयास क्यों किया जा रहा है।

हालाँकि, मान्यता प्रक्रिया में टीएपी और एलएम पी प्रोटीन के निर्विवाद महत्व के बावजूद, ऐसे अवलोकन हैं जो अपवादों की संभावना को दर्शाते हैं। जैसा कि बार-बार नोट किया गया है, टीएपी अभिव्यक्ति में कमी आमतौर पर एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी से जुड़ी होती है।

इसके साथ ही, ऐसे मामले भी हैं जहां ऐसी समानता अनुपस्थित है, जिसकी पुष्टि मानव नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा की दो पंक्तियों की कोशिकाओं के अध्ययन के परिणामों से होती है। दोनों पंक्तियों की कोशिकाओं में, LMP-2, TAP-1, TAP-2, LMP-7 और HLA-B एलील अणुओं की अभिव्यक्ति कम हो गई।

लाइनों में से एक - एचएससी5 की कोशिकाओं में, टीएआर के स्तर में स्पष्ट कमी के बावजूद, एचएलए-ए2 अणुओं की अभिव्यक्ति देखी गई, जो टीएआर की भागीदारी के बिना एमएचसी एंटीजन के परिवहन की संभावना को इंगित करता है।

यह बहुत संभव है कि यह संभावना किसी विशेष ट्यूमर कोशिका में होने वाली इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाओं की कई अभी भी अज्ञात विशेषताओं पर निर्भर करती है। इसलिए, टीएपी की अनुपस्थिति में ट्यूमर पेप्टाइड्स और एमएचसी अणुओं के परिसरों के परिवहन के पृथक मामलों का अस्तित्व भी शोधकर्ताओं के लिए यह निर्धारित करने का कार्य करता है कि किन परिस्थितियों में पहचान होती है।

इस प्रकार, यह कहा जा सकता है कि टीएपी और एलएमपी ट्यूमर एंटीजन की पहचान की प्रभावी प्रक्रिया के आवश्यक घटक हैं। इन प्रोटीनों की अभिव्यक्ति के स्तर और उनकी कार्यात्मक गतिविधि में कमी ट्यूमर के प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से बचने के मुख्य कारणों में से एक है। उनकी अभिव्यक्ति में कमी अक्सर न केवल साइटोटोक्सिक लिम्फोसाइटों द्वारा लसीका के प्रति संवेदनशीलता में कमी के साथ जुड़ी होती है, बल्कि प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं के प्रति भी होती है।

मान्यता में टीएपी और एलएमपी की महत्वपूर्ण भूमिका इम्यूनोथेरेपी की सामान्य रणनीति में एक और निस्संदेह आशाजनक दृष्टिकोण की व्यवहार्यता को उचित ठहराती है - इन प्रोटीनों की अभिव्यक्ति के स्तर को विभिन्न तरीकों से बढ़ाना: संबंधित जीन का संक्रमण, साइटोकिन्स की क्रिया जो उनकी अभिव्यक्ति को बढ़ाती है , विशेष रूप से IFNy, आदि।

प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I अणुओं द्वारा प्रतिबंधित एंटीजन को विभिन्न तरीकों से प्रस्तुत किया जा सकता है। प्रत्यक्ष प्रस्तुति - प्रोटीसोम की भागीदारी के साथ साइटोलिटिक प्रोटीन का क्षरण, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्ली के माध्यम से पेप्टाइड्स का परिवहन और एमएचसी अणु परिसर की बाद की अभिव्यक्ति - ट्यूमर कोशिका की सतह पर ट्यूमर एंटीजन एपिटोप्स।

क्रॉस-प्रस्तुति में एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं द्वारा ट्यूमर एंटीजन की इंट्रासेल्युलर प्रसंस्करण शामिल है। जैसा कि ज्ञात है, प्रत्यक्ष प्रस्तुति, एक नियम के रूप में, सीडी 8 + टी-लिम्फोसाइटों के एंटीजन को प्रस्तुत करने के उद्देश्य से है, और क्रॉस-प्रस्तुति - सीडी 4 + टी-लिम्फोसाइटों पर। यह दिखाया गया है कि CD8+ मेमोरी कोशिकाओं को शामिल करने के लिए क्रॉस-प्रस्तुति भी आवश्यक है, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि ऐसी प्रस्तुति बाद की साइटोटॉक्सिसिटी को प्रभावित कर सकती है या नहीं।

इस प्रश्न का उत्तर देने के लिए, उत्परिवर्ती एमएचसी वर्ग I एंटीजन का उपयोग करके प्रत्यक्ष और क्रॉस-प्रस्तुति को शामिल करने के साथ प्रयोग किए गए, जो इस वर्ग के सामान्य एंटीजन भी प्रस्तुत करने में सक्षम नहीं हैं।

अध्ययनों के परिणामों से पता चला है कि पूर्व सीटीएल की बहुत कमजोर साइटोटॉक्सिसिटी को प्रेरित करता है, और साइटोटॉक्सिसिटी का इष्टतम प्रेरण, लेकिन सीटीएल की मेमोरी कोशिकाएं नहीं, ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा एंटीजन की प्रत्यक्ष प्रस्तुति के दौरान होती हैं।

जी लोकस एंटीजन

जैसा कि पहले ही संकेत दिया गया है, एमएचसी वर्ग I एंटीजन की संरचना, लोकी ए, बी, सी के साथ, विशेष रूप से जी, ई और एफ में अन्य लोकी भी शामिल हैं, जो कि लोकी ए, बी, सी के एंटीजन के विपरीत, सीमित हैं। बहुरूपता और इसलिए इन्हें गैर-शास्त्रीय अणु कहा जाता है। वे न केवल सीमित बहुरूपता में, बल्कि प्रतिलेखन, अभिव्यक्ति और प्रतिरक्षाविज्ञानी कार्यों की विशेषताओं में भी शास्त्रीय लोगों से भिन्न हैं।

जी लोकस एंटीजन (शास्त्रीय मान्यता में शामिल नहीं) ट्रोफोब्लास्ट द्वारा व्यक्त किए जाते हैं, जिनकी सतह पर अन्य प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स लोकी के एंटीजन आमतौर पर अनुपस्थित होते हैं। इन मामलों में एचएलए-जी की शारीरिक भूमिका ट्रोफोब्लास्ट सहित कोशिकाओं की वृद्धि को सीमित करना है, जिसके कारण ये एंटीजन मातृ प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रति भ्रूण की सहनशीलता स्थापित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

ट्यूमर कोशिकाओं पर जी लोकस एंटीजन की पहचान करने में रुचि अपेक्षाकृत हाल ही में पैदा हुई, और पी. पॉल और सहकर्मियों ने एचएलए-जी अभिव्यक्ति के महत्व को समझने में एक बड़ा योगदान दिया। यह ज्ञात हो गया है कि HLA-G झिल्ली-बद्ध और घुलनशील रूपों में हो सकता है, जो इसके विभिन्न आइसोफॉर्मों की उपस्थिति निर्धारित करता है: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - झिल्ली-बद्ध आइसोफॉर्म, HLA- G5, HLA- G6, HLA-G7 - घुलनशील आइसोफॉर्म; उनमें से कुछ सुसंस्कृत कोशिकाओं के सतह पर तैरनेवाला और विभिन्न शरीर के तरल पदार्थों में पाए जाते हैं।

स्वाभाविक रूप से, इस मुद्दे की तुलनात्मक नवीनता जी लोकस के एंटीजन की अभिव्यक्ति के महत्व के आकलन के संबंध में कई विवरण अस्पष्ट छोड़ देती है, हालांकि, इस तरह के मूल्यांकन में कुछ अस्पष्टता के बावजूद, प्राप्त परिणाम काफी स्पष्ट रूप से महत्व को स्थापित करना संभव बनाते हैं ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा एचएलए-जी अणुओं की अभिव्यक्ति का उपयोग साइटोटॉक्सिक कोशिकाओं द्वारा लसीका की प्रक्रियाओं को समझने के लिए किया जा सकता है।

उत्तरार्द्ध को मुख्य रूप से इस तथ्य से समझाया गया है कि एचएलए-जी के साथ बातचीत से ट्यूमर कोशिका लसीका में अवरोध होता है और सहिष्णुता का निर्माण होता है, जिसे ट्यूमर के प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से बचने के लिए अनुकूल परिस्थितियों के रूप में माना जा सकता है। एचएलए-जी को व्यक्त करने वाली ट्यूमर कोशिकाओं के लसीका से संभावित बचाव स्पष्ट रूप से साइटोटॉक्सिसिटी के लिए जिम्मेदार रिसेप्टर्स के निषेध से जुड़ा है।

हाल ही में, ऐसे कई प्रकार के निरोधात्मक रिसेप्टर्स ज्ञात हुए हैं, उनमें से एक का वर्णन पहली बार 90 के दशक की शुरुआत में किया गया था। निरोधात्मक रिसेप्टर्स के बारे में अधिक विस्तृत जानकारी नीचे प्रस्तुत की जाएगी।

यह ज्ञात हो गया है कि निरोधात्मक रिसेप्टर्स एचएलए-जी अणुओं के साथ बातचीत करते हैं और इस प्रकार प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर को बाहर निकालने में योगदान करते हैं। इसकी संभावना इस तथ्य से बढ़ जाती है कि निरोधात्मक रिसेप्टर्स विभिन्न साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइटों पर व्यक्त किए जाते हैं: टी लिम्फोसाइट्स, प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं, और प्राकृतिक हत्यारा टी लिम्फोसाइट्स।

पहचान प्रक्रिया के लिए एचएलए-जी एंटीजन की अभिव्यक्ति के महत्व की व्याख्याओं की अस्पष्टता एंटीजन की अभिव्यक्ति की पहचान करने के लिए विभिन्न ट्यूमर ऊतकों और कई ट्यूमर लाइनों की कोशिकाओं के नमूनों की एक महत्वपूर्ण संख्या के अध्ययन के परिणामों से भी स्पष्ट होती है। ए, बी, सी, साथ ही जी और इसका आइसोफॉर्म - जी1।

इन अध्ययनों के परिणामों से पता चला है कि कुछ मामलों में, जी लोकस एंटीजन के एमआरएनए का प्रतिलेखन इसके आइसोफॉर्म, जी 1 की अभिव्यक्ति के अभाव में देखा जाता है। इन अध्ययनों के परिणाम से यह निष्कर्ष निकला कि HLA-G एंटीजन, और विशेष रूप से इसका G1 आइसोफॉर्म, या तो हत्यारी कोशिकाओं के निरोधात्मक संकेत के कार्यान्वयन में कोई भूमिका नहीं निभाते हैं, या यह भूमिका नगण्य है।

मेलेनोमा कोशिकाओं में एचएलए-जी अभिव्यक्ति का अध्ययन करते समय अन्य शोधकर्ता इसी तरह के निष्कर्ष पर पहुंचे। यह पाया गया कि मेलेनोमा कोशिकाओं ने इस एंटीजन को केवल नए सिरे से व्यक्त किया, जिसने मेलेनोमा कोशिकाओं पर एचएलए-जी लोकस की अभिव्यक्ति को नियमित नहीं मानने का कारण दिया। उन्हीं शोधकर्ताओं ने दिखाया कि IFNy HLA-G एंटीजन की अभिव्यक्ति को प्रभावित नहीं करता है और इसलिए इस साइटोकिन के साथ थेरेपी ट्यूमर से बचने में मदद नहीं करती है।

इस तथ्य के बावजूद कि इन अध्ययनों के लेखक एचएलए-जी अभिव्यक्ति के महत्व का एक निश्चित मूल्यांकन प्रदान नहीं करते हैं, वे इस बात से इनकार नहीं करते हैं कि इन एंटीजन की अभिव्यक्ति एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा की उन अभिव्यक्तियों के विकास में हस्तक्षेप कर सकती है जो ट्यूमर की प्रगति में योगदान करती हैं। .

यह निष्कर्ष मेलेनोमा कोशिकाओं के एक अध्ययन में बनाया गया था, जिसमें ट्यूमर के विकास की प्रगति के साथ संयुक्त रूप से एचएलए-जी प्रतिलेखन स्प्लिसिंग का एक उच्च स्तर स्थापित किया गया था।

एचएलए-जी अणुओं को सक्रिय मैक्रोफेज और फेफड़े के कार्सिनोमा में घुसपैठ करने वाली डेंड्राइटिक कोशिकाओं, साथ ही अन्य रोग प्रक्रियाओं में फेफड़े के ऊतकों पर व्यक्त किया जा सकता है।

यह अनुमान लगाया गया है कि इन कोशिकाओं द्वारा एचएलए-जी अभिव्यक्ति एंटीजन प्रस्तुति में हस्तक्षेप कर सकती है और घातक वृद्धि और सूजन प्रक्रियाओं दोनों की प्रगति के लिए फायदेमंद हो सकती है।

कुछ लेखक एचएलए-जी अभिव्यक्ति को प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर के भागने का एक कारक मानते हैं, यहां तक ​​​​कि उन मामलों में भी जहां अध्ययन इस तरह के निष्कर्ष के लिए प्रत्यक्ष प्रमाण प्रदान नहीं करते हैं। उदाहरण के लिए, हेपेटोमा, मेलेनोमा और कार्सिनोमा की कोशिकाओं (हौसले से पृथक और विभिन्न रेखाओं की कोशिकाएं) का अध्ययन करते समय, एचएलए-जी एंटीजन की कोई अभिव्यक्ति नहीं पाई गई।

यह भी नोट किया गया कि ट्यूमर में प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं द्वारा घुसपैठ नहीं की गई थी और ट्यूमर कोशिका लसीका नहीं देखा गया था। फिर भी, लेखक प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर से बचने की प्रक्रिया में एचएलए-जी लोकस के एमएचसी एंटीजन की संभावित भूमिका को बाहर नहीं करते हैं। यह स्थापित किया गया है कि एचएलए-जी अणुओं को गैर-घातक रोगों की तुलना में फेफड़ों के कार्सिनोमा में घुसपैठ करने वाले मैक्रोफेज और डीसी द्वारा अधिक संख्या में मामलों में व्यक्त किया जाता है।

जैसे-जैसे एचएलए-जी अभिव्यक्ति की भूमिका का अध्ययन किया गया है, इसके महत्व के बारे में संदेह कम हो गए हैं, और अब यह मानने का कारण है कि एचएलए-जी अभिव्यक्ति हो सकती है:

1) प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर के बचाव के लिए एक अतिरिक्त तंत्र बनें;
2) प्रतिरक्षात्मक सहनशीलता को प्रेरित करना;
3) हत्यारी कोशिकाओं की साइटोटॉक्सिसिटी को रोकता है।

यदि हम इस बात को ध्यान में रखते हैं कि एचएलए-जी विभिन्न हत्यारी कोशिकाओं द्वारा लसीका को रोक सकता है, तो इन अणुओं की अभिव्यक्ति के संभावित नकारात्मक प्रभावों की सीमा काफी बढ़ जाती है।

एमएचसी प्रणाली के गैर-शास्त्रीय एंटीजन में ई लोकस - एचएलए-ई के अणु भी शामिल हैं। इन अणुओं को सीमित बहुरूपता की विशेषता होती है और उच्च विशिष्टता के साथ पेप्टाइड 1 ए को बांधते हैं, जो बहुरूपी शास्त्रीय अणुओं ए, बी, सी से प्राप्त होता है और एमएचसी प्रोटीन को स्थिर करता है, जिससे कोशिका झिल्ली में उनकी गति आसान हो जाती है।

एचएलए-ई की क्रिस्टल संरचना के एक अध्ययन से पता चला है कि इसमें ट्रांसपोर्टर प्रोटीन (टीएपी-निर्भर मार्ग) की भागीदारी के साथ एचएलए-1 ला पेप्टाइड्स से जुड़ने की क्षमता है और यह प्राकृतिक किलर सेल रिसेप्टर्स के साथ बातचीत कर सकता है, जिससे उनकी लसीका बाधित हो सकती है। लोकस ई अणुओं को 1ए से बांधने की विशिष्टता एचएलए-ई अणु के आंतरिक गुणों द्वारा निर्धारित की जाती है।

एचएलए-जी एंटीजन अणुओं की तरह, एचएलए-ई एंटीजन अणु भी ट्रोफोब्लास्ट पर पाए जाते हैं, प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं की गतिविधि को रोकते हैं और मातृ साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइटों द्वारा मान्यता के खिलाफ सुरक्षा के एक घटक के रूप में माने जाते हैं; कुछ शर्तों के तहत, एचएलए-ई एंटीजन प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाओं को सक्रिय कर सकते हैं।

यदि एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में कोई बुनियादी पेप्टाइड नहीं है, तो ई लोकस अणु कोशिका की सतह तक पहुंचने से पहले स्थिरता खो देते हैं और ख़राब हो जाते हैं। यदि कोशिकाओं में परिवर्तन होते हैं (संक्रमण, घातक परिवर्तन के परिणामस्वरूप), ए, बी, सी की अभिव्यक्ति कम हो जाती है या टीएपी गतिविधि बाधित हो जाती है, तो ई लोकस के अणु भी सतह तक नहीं पहुंच सकते हैं।

ई लोकस एंटीजन के कार्य को निर्धारित करने के आणविक तंत्र आगे के अध्ययन के अधीन हैं। हालाँकि, हालांकि कई अस्पष्ट मुद्दे हैं, ई लोकस एंटीजन की अभिव्यक्ति और बी2एम की सह-अभिव्यक्ति के बीच एक सख्त संबंध का प्रमाण है।

जैसा कि उल्लेख किया गया है, प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन अणुओं के एक और स्थान का वर्णन किया गया है - एफ लोकस इस स्थान के बारे में जानकारी बहुत सीमित है, और बंदरों और मनुष्यों में एफ लोकस एंटीजन की अभिव्यक्ति के तुलनात्मक अध्ययन से पता चला है कि यह। केवल मनुष्यों में ही पाया जाता है। ट्यूमर एंटीजन की पहचान में एफ लोकस अणुओं की भूमिका पर कोई डेटा नहीं है।

शास्त्रीय और गैर-शास्त्रीय अणुओं पर डेटा की प्रस्तुति को समाप्त करते हुए, हम हाल ही में प्राप्त तथ्यों को नजरअंदाज नहीं कर सकते हैं कि शास्त्रीय और गैर-शास्त्रीय दोनों अणुओं के घुलनशील रूप, विशेष रूप से एचएलए-जी, सक्रिय सीडी 8+ टी लिम्फोसाइटों के एपोप्टोसिस को प्रेरित कर सकते हैं।

सक्रिय CD8+ T लिम्फोसाइटों के संबंध में इस एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण क्षमता के अध्ययन से पता चला है कि शास्त्रीय और गैर-शास्त्रीय एंटीजन दोनों के घुलनशील रूपों के साथ उनके बंधन से Fas/FasL इंटरैक्शन में वृद्धि होती है, CD8+ T लिम्फोसाइटों द्वारा FasL के घुलनशील रूप का स्राव होता है। जो इन कोशिकाओं की साइटोटोक्सिसिटी के निषेध के साथ है।

लेखकों का सुझाव है कि इन एंटीजन के घुलनशील रूप विभिन्न स्थितियों में प्रतिरक्षा नियामक भूमिका निभाते हैं, जिनमें कई बीमारियाँ भी शामिल हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की सक्रियता और sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C के बढ़े हुए स्तर की विशेषता हैं। रक्त सीरम में एसएचएलए-जी।

एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के महत्व को समझने के लिए, यह महत्वपूर्ण है कि एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति का स्तर विभिन्न हत्यारी कोशिकाओं के साइटोटॉक्सिसिटी के प्रेरण पर अलग-अलग प्रभाव डालता है। इस प्रकार, ट्यूमर कोशिकाओं के इष्टतम विश्लेषण के लिए, सीटीएल को उच्च स्तर के एमएचसी वर्ग I एंटीजन की आवश्यकता होती है, जबकि अन्य हत्यारे कोशिकाओं, विशेष रूप से प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं द्वारा प्रभावी विश्लेषण, प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी के इन एंटीजन के निम्न स्तर पर भी किया जा सकता है। जटिल, जैसा कि आंतों के एडेनोकार्सिनोमा चूहों के प्रयोगों में दिखाया गया है।

एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति में परिवर्तन

एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति में परिवर्तन (मुख्य रूप से कमी) कई प्रीट्यूमर स्थितियों में पाया गया है, जो विशेष रूप से एमएचसी वर्ग I एंटीजन में स्पष्ट रूप से प्रकट होता है। इस कमी के कारण अलग-अलग हो सकते हैं: संबंधित जीन में उत्परिवर्तन जो एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं, एमएचसी वर्ग I एंटीजन से जुड़े एंटीजन प्रस्तुति का अनियमित होना, ग्लाइकोलाइसिस का निषेध या प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I अणुओं का परिवहन, उत्परिवर्तन टीएपी जीन में, बी2एम में उत्परिवर्तन या पुनर्वितरण, एमएचसी वर्ग I एंटीजन की क्रोमैटिन संरचना में परिवर्तन, ऑन्कोजीन की अभिव्यक्ति और वायरस के प्रभाव में एमएचसी अणुओं की अभिव्यक्ति के स्तर में कमी आदि।

पर्याप्त मात्रा में डेटा से पता चलता है कि एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर में कमी अक्सर डिसप्लेसिया, कैंडिलोमा, पेपिलोमा जैसी पूर्व कैंसर विकृति में देखी जाती है। हालाँकि, यह सभी कैंसरग्रस्त स्थितियों में नहीं देखा जाता है। उदाहरण के लिए, कॉन्डिलोमास, गर्भाशय ग्रीवा, स्तन, स्वरयंत्र के कैंसर और संबंधित आनुवंशिक और रूपात्मक परिवर्तनों की उपस्थिति के मामले में, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स वर्ग I के एंटीजन की अभिव्यक्ति ख़राब नहीं होती है।

इसके अलावा, कुछ मामलों में, उदाहरण के लिए, आंतों के एडेनोमा के साथ, जिन्हें के-रास जैसे ऑन्कोजीन के संचय की विशेषता माना जाता है, हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी एंटीजन की अभिव्यक्ति में कोई बदलाव नहीं होता है। एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति की उपस्थिति कई मामलों में अनुकूल पूर्वानुमान के साथ मिलती है, उदाहरण के लिए, स्तन कैंसर, स्वरयंत्र, आदि में।

विभिन्न डिसप्लेसिया, जो एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी के साथ होते हैं, विशेष रूप से गर्भाशय ग्रीवा, श्वसन और गैस्ट्रिक पथ में स्थानीयकरण के साथ, अक्सर चिपकने वाले अणुओं की अभिव्यक्ति में कमी के साथ जोड़ दिए जाते हैं, जो अंतरकोशिकीय बातचीत के लिए महत्वपूर्ण हैं। एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा का गठन।

सामान्य कोशिकाओं पर, प्रीट्यूमर स्थितियों में, साथ ही विभिन्न अंगों की घातक रूप से परिवर्तित कोशिकाओं पर एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति की गतिशीलता का एक सामान्य विचार योजना 1 द्वारा दिया गया है।

योजना 1. वर्ग I प्रतिजनों की अभिव्यक्तिप्रमुख उतक अनुरूपता जटिलएक घातक फेनोटाइप के गठन की गतिशीलता में

जैसे-जैसे ट्यूमर प्रक्रिया विकसित होती है, एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति का स्तर काफी कम हो जाता है, जैसा कि कई अवलोकनों से पता चलता है। अक्सर, इन एंटीजन की संख्या में कमी प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर के भागने, प्रारंभिक मेटास्टेसिस और प्रक्रिया के प्रसार से जुड़ी होती है, जो मेलानोमा, नासॉफिरिन्जियल और आंतों के कैंसर में नोट किया जाता है।

यह बताता है कि क्यों कई मामलों में एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति को एन्कोडिंग करने वाले जीन में गड़बड़ी, ट्यूमर प्रक्रिया के पाठ्यक्रम की विशेषताओं और इम्यूनोथेरेपी की प्रभावशीलता के बीच समानता है, जिसके अनुप्रयोग का बिंदु टी-लिम्फोसाइट्स है। इस निष्कर्ष की पुष्टि अवलोकनों से होती है जिसके अनुसार एमएचसी वर्ग I एंटीजन की बिगड़ा अभिव्यक्ति की आवृत्ति में वृद्धि को या तो इम्यूनोथेरेपी के प्रभाव की कमी या बीमारी के तेजी से दोबारा होने के साथ जोड़ा जा सकता है।

ये अवलोकन इस संभावना का सुझाव देते हैं कि ट्यूमर की वृद्धि और प्रसार ट्यूमर कोशिकाओं के चयन से प्रेरित होता है जो प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स एंटीजन की अभिव्यक्ति में दोषों के कारण प्रतिरक्षाविज्ञानी मान्यता से बचने की क्षमता हासिल कर लेते हैं।

व्यक्तिगत एमएचसी वर्ग I लोकी के एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी के विभिन्न पैटर्न आक्रामक रेक्टल कैंसर कोशिकाओं के साथ किए गए अध्ययनों से प्रदर्शित होते हैं। अध्ययनों से पता चला है, सबसे पहले, इन एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी की एक सामान्य उच्च आवृत्ति (40% तक) और उनकी क्षति की एक उच्च आवृत्ति (73% तक), और दूसरी बात, क्षति में स्थान-विशिष्ट अंतर की पहचान की गई है: एचएलए -ए और एचएलए-बी - क्रमशः 9 और 8% में, एचएलए-ए और एचएलए-बी को समानांतर क्षति - 2% में, और एचएलए-सी लोकस की अभिव्यक्ति में कोई बदलाव नहीं देखा गया।

लेखक इनवेसिव रेक्टल कैंसर में एमएचसी वर्ग I एंटीजन की बिगड़ा अभिव्यक्ति की उच्च आवृत्ति को प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर से बचने के लिए एक अनुकूल स्थिति मानते हैं।

एमएचसी वर्ग I एंटीजन के स्तर में कमी अलग-अलग हो सकती है - पूर्ण, लोकस-विशिष्ट या एलील-विशिष्ट। यह पाया गया कि कई मामलों में, वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी ट्यूमर कोशिकाओं के किलर कोशिकाओं द्वारा लसीका के प्रतिरोध के गठन से जुड़ी है।

इस तथ्य के बावजूद कि अधिकांश मामलों में विभिन्न हिस्टोजेनेसिस और स्थानीयकरण के ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर में कमी देखी गई है, अपवाद संभव हैं - अभिव्यक्ति कम नहीं होती है, और कुछ में मामलों में अभिव्यक्ति का स्तर बढ़ जाता है।

फिर भी, यह महत्वपूर्ण तथ्य ध्यान आकर्षित करता है: कुछ मामलों में, एमएचसी एंटीजन अणुओं की अभिव्यक्ति में परिवर्तन की अनुपस्थिति में या यहां तक ​​​​कि इसकी वृद्धि के साथ, एंटीट्यूमर इम्यूनोलॉजिकल सुरक्षा नहीं बनती है।

यह गैर-मानक स्थिति एक स्वाभाविक प्रश्न उठाती है: क्यों, एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर में मामूली कमी, कोई बदलाव नहीं और यहां तक ​​कि अभिव्यक्ति में वृद्धि के साथ, एक एंटीट्यूमर प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया अभी भी विकसित नहीं होती है?

इसके कारण अलग-अलग हो सकते हैं और इस पर अगले अनुभागों में चर्चा की जाएगी। हालाँकि, यह ध्यान रखना बहुत ज़रूरी है कि एंटीट्यूमर इम्युनिटी के गठन की अनुपस्थिति का मतलब यह नहीं है कि पहचान प्रक्रिया नहीं हुई है। दुर्भाग्य से, इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि कुछ मामलों में मान्यता प्रक्रिया प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया के दूसरे रूप - सहिष्णुता को शामिल करने की ओर ले जाती है।

इस तथ्य के बावजूद कि, एक नियम के रूप में, एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति और ट्यूमर एंटीजन की प्रसंस्करण ट्यूमर एंटीजन की प्रस्तुति के लिए आवश्यक है, ऐसे अवलोकन हैं जिनके अनुसार प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी के वर्ग I एंटीजन की प्रसंस्करण और अभिव्यक्ति कमजोर हो रही है कॉम्प्लेक्स हमेशा संबंधित लिम्फोसाइटों द्वारा ट्यूमर कोशिकाओं के लसीका में बाधा के रूप में काम नहीं करता है।

इस तरह के डेटा एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के बहुत कम स्तर के साथ न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं के एक अध्ययन से प्राप्त किए गए थे। हालाँकि, यह स्तर भी पहचान के लिए पर्याप्त था, बशर्ते कि ट्यूमर कोशिकाएं इन्फ्लूएंजा वायरस से संक्रमित हों।

किलर लिम्फोसाइटों की कार्रवाई के प्रति न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं की यह संवेदनशीलता हमें इसे इम्यूनोथेरेपी के प्रति संवेदनशील ट्यूमर के रूप में चिह्नित करने की अनुमति देती है। इन आंकड़ों में तमाम दिलचस्पी के साथ, ऐसे सवाल उठते हैं जिनका आज भी कोई जवाब नहीं है।

उदाहरण के लिए, क्या ट्यूमर कोशिकाओं के लसीका के लिए ऐसी स्थितियों और एमएचसी वर्ग I एंटीजन की कम अभिव्यक्ति के साथ असंक्रमित ट्यूमर कोशिकाओं के लसीका की संभावना के बीच एक समानांतर रेखा खींचना संभव है? क्या एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति के लिए न्यूनतम सीमा निर्धारित करना संभव है जो प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया को प्रेरित करता है?

प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स वर्ग I के विभिन्न लोकी के एंटीजन की अभिव्यक्ति में परिवर्तन की आवृत्ति का अध्ययन करते समय, यह दिखाया गया कि एचएलए-ए अणुओं की संख्या में सबसे अधिक कमी देखी गई, और फिर एचएलए-बी; कम बार, दो या तीन लोकी के एंटीजन की अभिव्यक्ति में समानांतर कमी होती है।

एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के अध्ययन के परिणामों को सारांशित करते हुए, उनके नैदानिक ​​​​महत्व को ध्यान में रखते हुए, निम्नलिखित पर ध्यान देना संभव लगता है:

1. कई ट्यूमर में एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी और ट्यूमर की प्रगति के बीच एक महत्वपूर्ण नकारात्मक सहसंबंध है - प्राथमिक स्तन कार्सिनोमा, कोलन कैंसर, गर्भाशय ग्रीवा कैंसर, मौखिक गुहा और स्वरयंत्र, मूत्राशय, मेलेनोमा।

इस स्पष्ट सामान्य पैटर्न के साथ, पृथक अपवाद ज्ञात होते हैं, जो न केवल एमएचसी वर्ग I एंटीजन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति में प्रकट होते हैं, बल्कि उन कोशिकाओं पर इन एंटीजन की उपस्थिति में भी प्रकट होते हैं जो उन्हें पहले व्यक्त नहीं करते थे, जो कि कुछ ट्यूमर में देखा गया था। मांसपेशी ऊतक, विशेष रूप से रबडोमायोसार्कोमा में।

2. वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर में तेज कमी अक्सर प्रारंभिक मेटास्टेसिस के साथ मेल खाती है, जो विशेष रूप से मेलेनोमा कोशिकाओं के लिए विशिष्ट है, जो एक नियम के रूप में, प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में स्पष्ट कमी है। .

3. ट्यूमर कोशिकाओं के विभेदन की डिग्री और एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर के बीच एक संबंध है - जैसे-जैसे अभिव्यक्ति का स्तर घटता है, विभेदन की डिग्री कम हो जाती है।

इन आंकड़ों की पुष्टि विभिन्न एमएचसी लोकी और हिस्टोलॉजिकल अध्ययनों की अभिव्यक्ति के समानांतर अध्ययन से की गई, जिससे पता चला कि एमएचसी वर्ग I एंटीजन की सबसे कमजोर अभिव्यक्ति को ट्यूमर कोशिकाओं के कम भेदभाव, उनकी स्पष्ट आक्रामकता और उच्च मेटास्टैटिक गतिविधि के साथ जोड़ा गया था, जो विशेष रूप से था नासॉफिरिन्जियल कैंसर कोशिकाओं के अध्ययन में स्पष्ट रूप से स्पष्ट है।

4. प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति में कमी की तीव्रता ट्यूमर के स्थान और इन एंटीजन की अभिव्यक्ति के प्रारंभिक स्तर के आधार पर भिन्न होती है: कंकाल की मांसपेशियों और गैस्ट्रिक म्यूकोसा की कोशिकाओं को कोशिकाओं के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है जो एमएचसी वर्ग I एंटीजन को कमजोर रूप से व्यक्त करते हैं, और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की कोशिकाएं व्यावहारिक रूप से उन्हें व्यक्त नहीं करती हैं।

5. अक्सर, एमएचसी एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर में कमी ट्यूमर कोशिकाओं की कमजोर प्रतिरक्षाजन्यता से जुड़ी होती है।

6. कई मानव ट्यूमर में, विशेष रूप से मेलेनोमा में, टीएपी-1 और टीएपी-2 के अभिव्यक्ति स्तर भी एलएमपी द्वारा कम हो गए थे, जो या तो उनकी संरचनात्मक क्षति या विकृति के कारण होता है और तेजी से मेटास्टेसिस से जुड़ा होता है।

7. प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स एंटीजन की अभिव्यक्ति के स्तर में कमी को प्रतिरक्षाविज्ञानी नियंत्रण से ट्यूमर के भागने के सबसे महत्वपूर्ण कारणों में से एक माना जाता है।

8. इम्यूनोथेरेपी की शुरुआत से पहले एमएचसी वर्ग I एंटीजन की अभिव्यक्ति की विशेषताओं को ध्यान में रखना मौलिक रूप से महत्वपूर्ण है, जो कई लेखकों के अनुसार, ट्यूमर पेप्टाइड्स के साथ विशेष टीकाकरण में, इसकी प्रभावशीलता को महत्वपूर्ण रूप से निर्धारित कर सकता है।

बेरेज़्नाया एन.एम., चेखुन वी.एफ.