Государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

«СЕВЕРО-ОСЕТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»

Министерства здравоохранения и социального развития России

КАФЕДРА ОБЩЕЙ ГИГИЕНЫ И

ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ

ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ ПРОМЫШЛЕННЫХ ЯДОВ НА ОРГАНИЗМ

Учебное пособие для студентов, обучающихся

по специальности «Стоматология»

ВЛАДИКАВКАЗ 2012г.

Составители:

Ø ассистент Ф.К. Худалова,

Ø ассистент А.Р. Наниева

Рецензенты:

Ø Каллагова Ф.В. - зав. кафедрой химии и физики, профессор, д.м.н.;

Ø И.Ф. Боциев - доцент кафедры химии и физики, к. ф./м. н.

Утверждено ЦКУМС ГБОУ ВПО СОГМА Минздравсоцразвития России

Г., протокол №

Цель занятия: ознакомить студентов с основными параметрами, характеризующими степень токсичности и опасности химических веществ в условиях производства, с основными принципами санитарно-эпидемиологических правил, с принципами первичной профилактики по отношению к промышленным ядам.

Студент должен знать:

Методы оценки токсичности и опасности промышленных ядов; ознакомиться с правилами защиты от действия промышленных ядов.

Студент должен уметь:

1. Дать токсикологическую характеристику веществ на основании физико-химических констант.

2. Перечислить принципы первичной профилактики на предприятиях с промышленными ядами.

3. Определить роль врача в сохранении здоровья работающих.

Основная литература:

Ø Румянцев Г.И. Гигиена XXI век, М.: ГЭОТАР, 2009.

Ø Пивоваров Ю.П., Королик В.В., Зиневич Л.С. Гигиена и основы экологии человека. М.: Академия, 2004, 2010.

Ø Лакшин А.М., Катаева В.А. Общая гигиена с основами экологии человека: Учебник. – М.: Медицина, 2004 (Учеб.лит. для студентов мед.вузов).

Дополнительная литература:

Ø Пивоваров Ю.П. Руководство к лабораторным занятиям и основами экологии человека, 2006.

Ø Катаева В.А., Лакшин А.М. Руководство к практическим и самостоятельным занятиям по общей гигиене и основам экологии человека. М.: Медицина, 2005.

Ø «Руководство для практических занятий по гигиене труда». Под ред. Н.Ф. Кирилова. Изд-во ГЕОТАР-Медиа, М., 2008

Ø ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны».

Ø ГН 2.2.5.1314-03 «Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны».

Ø Р 2.2.755-99 «Методика контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны»

Химические вещества, которые, проникая в организм в условиях производства даже в относительно небольших количествах, вызывают в нем различные нарушения нормальной жизнедеятельности, называются производственными ядами.

ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ ЯДОВ В ОРГАНИЗМ

Яды могут поступать в организм тремя путями: через легкие, желудочно-кишечный тракт и неповрежденную кожу. Через дыхательные пути яды проникают в организм в виде паров, газов и пыли, через желудочно-кишечный тракт - чащевсего с загрязненных рук, но также и вслед­ствие заглатывания пыли, паров, газов; через кожу проникают органи­ческие химические вещества преимущественно жидкой, маслянистой и тестообразной консистенции.

Поступление ядов через органы дыхания является основным и наиболее опасным путем, т.к. легких создаются благоприятные условия для проникновения газов, паров и пыли в кровь.

Нереагирующие газы и пары поступают в кровь через легкие на основе закона диффузии, т.е. вследствие разницы парциального давления газов или паров в альвеолярном воздухе и крови. В начале насыщение крови газами или парами вследствие большой разницы парциального давления происходит быстро, затем замедляется и, наконец, когда парциальное давление газов или паров в альвеоляр­ном воздухе и крови уравнивается, насыщение крови газами или парами прекращается. После удаления пострадавшего из загрязнен­ной атмосферы начинается десорбция газов и паров и удаление их через легкие. Десорбция также происходит на основе законов диффузии.

Если вещества хорошо растворимы в воде, то они хорошо растворимы и в крови. Иная закономерность присуща сорбции при вдыхании реагирующих газов, т.е. таких которые в организме быстро вступают в реакцию при вдыхании этих газов насыщения никогда не наступает. Опасность острого отравления тем значительнее, чем дольше находится человек в загрязненной атмосфере.

Поступление ядов через желудочно-кишечный тракт. В полость рта яды чаще всего попадают с загрязненных рук.Классическим примером такого пути может служить поступление свинца. Это - мягкий металл, он лег­ко стирается загрязняет руки, не отмывается водой и при еде и курении может попасть в полость рта. Возможно заглатывание ядовитых ве­ществ из воздуха при задержке их на слизистых оболочках носоглотки и полости рта. Всасывание ядов происходит главным образом в тонком кишечнике и лишь в незначительной степени - в желудке. Большая часть ядовитых веществ, всосавшихся через желудочно-кишечную стенку, поступают через систему воротной вены в печень, где они задерживаются и обез­вреживаются.

Поступление ядов через кожу. Через неповрежденную кожу могут проникать химические вещества, которые хорошо растворяются в жирах и липоидах, т.е. неэлектролиты; электролиты же, т. е. вещества, которые диссоциируют на ионы, через кожу не проникают.

Количество ядовитых веществ, которое может проникнуть через кожу, находится в прямой зависимости от их растворимости в воде, величины поверхности соприкосновения с кожей и скорости кровотока в ней. Последним объясняется то обстоятельство, что при работе в усло­виях высокой температуры воздуха, когда кровообращение в коже зна­чительно усиливается, количество отравлений через кожу увеличивается. Большое значение для поступления ядов через кожу имеет конси­стенция и летучесть вещества. Жидкие органические вещества с боль­шой летучестью быстро испаряются с поверхности кожи и в организм не попадают. При известных условиях летучие вещества могут вызвать отравление через кожу, например если они входят в состав мазей, паст, клеев, задерживающихся длительное время на коже. В практической работе знание путей поступления ядов в организм и определяет меры профилактики отравления.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ, ПРЕВРАЩЕНИЕ

И ВЫДЕЛЕНИЕ ЯДОВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Распределение ядов в организме . По распределению в тканях и про­никанию в клетки химические вещества можно разделить на две основные группы: неэлектролиты и электролиты.

Неэлектролиты, растворяющиеся в жирах и липоидах, вещество тем скорее и тем в большем количестве проникает в клетку, чем больше его рас­творимость в жирах. Это объясняется тем, что оболочка клеток содержит много липои­дов. Для данной группы химических веществ барьеров в организме не существует: распределение неэлектролитов в организме при динами­ческом поступлении их определяется в основном условиями кровоснаб­жения органов и тканей. Это подтверждается следующими примерами.

Мозг, содержащий много липоидов и имеющий богатую кровенос­ную систему, насыщается этиловым эфиром очень быстро, в то время как другие ткани, содержащие много жира, но с плохим кровоснабже­нием насыщаются эфиром очень медленно. Насыщение анилином мозга происходит очень бытстро, в то время как околопочечный жир, имеющий слабое кровоснабжение, насыщается очень медленно. Удаление неэлектролитов из тканей также зависит в основном от кровоснабжения: после прекращения поступления яда в организм бы­стрее всего освобождаются от него органы ткани, богатые кровеносными сосудами. Из мозга, например, удаление анилина происходит значительно быстрее, чем из околопочечного жира. В конечном же итоге неэлектролиты после прекращения поступления их в организм распределяются во всех тканях равномерно.

Способность электролитов проникать в клетку резко ограничена и зависит от заряда ее поверхностного слоя. Если поверхность клетки заряжена отрицательно, она не пропускает анионов, а при положительном заряде она не пропускает катионов. Распределение электролитов в тканях очень неравномерно. Наибольшее количество свинца, например, накапливается в костях, затем в печени, почках, мышцах, а через 16 дней после прекращения его поступления в орга­низм весь свинец переходит в кости. Фтор накапливается в костях, зубах и в небольшом количестве в печени и коже. Марганец в основ­ном откладывается в печени и в небольших количествах в костях и сердце, еще меньше - в мозге, почках и др. Ртуть в основном отклады­вается в выделительных органах - почках и толстом кишечнике.

Судьба ядов в организме . Поступившие в организм яды подвергают­ся разнообразным превращениям. Почти все органические вещества подвергаются превращениям пу­тем различных химических реакций: окисления, восстановления гид­ролиза, дезаминирования, метилирования, ацетилировяния и др. Не подвергаются превращениям лишь химически инертные вещества, как, например, бензин, выделяющийся из организма в неизмененном виде.

Выделение ядов из организма. Яды выделяются через легкие, поч­ки, желудочно-кишечный тракт, кожу. Через легкие выделяются лету­чие вещества, не изменяющиеся или медленно изменяющиеся в орга­низме. Через почки выделяются хорошо растворимые в воде вещества ипродукты превращения ядов в организме. Плохо растворимые веще­ства, например тяжелые металлы - свинец, ртуть, а также марганец, мышьяк выделяются через почки медленно. Через желудочно-кишечный тракт выделяются плохо растворимые или нерастворимые вещества: свинец, ртуть, марганец, сурьма и др. Не­которые вещества (свинец, ртуть) выделяются вместе со слюной в по­лости рта. Через кожу сальными железами выделяются все растворимые в жирах вещества. Потовыми железами выделяются ртуть, медь, мышьяк, сероводород и др.

Концентрации и дозы. Предельно допустимая концентрация (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, т. е. таких концентраций, кото­рые при ежедневной работе в пределах 8 часов в течение всего рабо­чего стажа не могут вызывать у работающего каких-либо отклонений от нормального состояния или заболеваний, обнаруживаемых современ­ными методами исследования непосредственно в процессе работы или в отдаленные сроки. Предельно допустимые концентрации имеют весьма важное значе­ние для гигиенической оценки санитарных условий труда.

В ремонтном производстве, а иногда и в быту механизаторам приходится соприкасаться со многими техническими жидкостями, которые в разной степени оказывают вредное действие на организм. Отравляющее действие ядовитых веществ зависит от многих факторов и, прежде всего, от характера ядовитого вещества, его концентрации, продолжительности воздействия, растворимости в жидких средах организма, а также внешних условий.

Ядовитые вещества в газо-, паро- и дымообразном состоянии попадают в организм через органы дыхания с воздухом, которым дышат рабочие, находясь в загрязненной атмосфере рабочей зоны. В этом случае ядовитые вещества действуют значительно быстрее и сильнее, чем такие же вещества, попавшие в организм другими путями. С повышением температуры воздуха опасность отравления увеличивается. Поэтому летом случаи отравления бывают чаще, чем зимой. Нередко на организм действует сразу несколько ядовитых веществ, например пары бензина и окись углерода из отработавших газов карбюраторного двигателя. Некоторые же вещества повышают действие других ядовитых веществ (так, алкоголь усиливает ядовитые свойства паров бензина и т.д.).

Среди механизаторов существует неправильное мнение, что к ядовитому веществу можно привыкнуть. Мнимое привыкание организма к тому или иному веществу приводит к запоздалому принятию мер по прекращению действия ядовитого вещества. Попав в организм человека, ядовитые вещества вызывают острые или хронические отравления. Острое отравление развивается при вдыхании большого количества ядовитых веществ высокой концентрации (например, при открытии люка емкости с бензином, ацетоном и подобными жидкостями). Хроническое отравление развивается при вдыхании малых концентраций ядовитых веществ в течение нескольких часов или суток.

Наибольшее количество случаев отравления парами и туманами технических жидкостей приходится на растворители, что объясняется их летучестью или испаряемостью. Летучесть растворителей оценивают условными величинами, указывающими скорость испарения растворителей по сравнению со скоростью испарения этилового эфира, условно принимаемой за единицу (табл. 1).

По летучести растворители делятся на три группы: к первой относятся растворители с числом летучести менее 7 (легколетучие); ко второй - растворители с числом летучести от 8 до 13 (среднелетучие) и к третьей - растворители с числом летучести более 15 (медленнолетучие).

Следовательно, чем быстрее испаряется тот или иной растворитель, тем выше вероятность образования вредной для здоровья концентрации паров растворителя в воздухе и опасность отравления. Большинство растворителей испаряются при любой температуре. Однако с повышением температуры скорость испарения их значительно увеличивается. Так, например, бензин-растворитель в помещении при температуре окружающей среды 18-20°С испаряется со скоростью 400 г/ч с 1 м2. Пары многих растворителей тяжелее воздуха, поэтому самый высокий процент их содержится в нижних слоях воздуха.

На распределение паров растворителей в воздухе влияют потоки воздуха и их циркуляция. В присутствий нагретых поверхностей под воздействием конвекционных токов потоки воздуха увеличиваются, вследствие чего возрастает скорость распространения паров растворителей. В закрытых помещениях воздух значительно быстрее насыщается парами растворителей, а следовательно, и вероятность отравления возрастает. Поэтому, если в закрытом или плохо вентилируемом помещении оставить открытой тару с летучим растворителем или переливать и разливать растворитель; то окружающий воздух быстро насыщается парами и в короткое время концентрация их в воздухе станет опасной для здоровья человека.

Воздух рабочей зоны считается безопасным в том случае, если количество вредных паров в нем не превышает предельно допустимой концентрации (рабочей зоной считаются места постоянного или периодического пребывания работающих для наблюдения и ведения производственных процессов). Предельно допустимые концентрации ядовитых паров, пыли и других аэрозолей в воздухе рабочей зоны производственных помещений не должны превышать величин, указанных в «Инструкции по санитарному содержанию помещений и оборудования производственных предприятий».

Большой опасности отравления подвергаются лица, очищающие и ремонтирующие цистерны, резервуары из под бензина и других растворителей, а также работающие в местах хранения и применения технических жидкостей. В этих случаях при нарушении норм и требований техники безопасности концентрации паров ядовитых веществ в воздухе будут превосходить предельно допустимые нормы.

Приведем несколько примеров:

1. В закрытом невентилируемом складском помещении кладовщик оставил на ночь ведро с бензином-растворителем. При площади испарения бензина 0,2 м2 и скорости его испарения 400 г/ч с 1 м2 за 10 ч в парообразное состояние перейдет около 800 г бензина. Если внутренний объем складского помещения равен 1000 м3, то к утру концентрация паров бензина-растворителя в воздухе составит: 800 000 мг: 1000 м3 = 800 мг/м3 воздуха, что почти в 2,7 раза выше предельно допустимой концентрации бензина-растворителя. Поэтому перед началом работы складское помещение следует проветрить и в течение дня двери и окна держать открытыми.

2. В цехе ремонта топливной аппаратуры плунжерные пары топливных насосов промывают в бензине Б-70, налитом в моечную ванну площадью 0,8 м2. Какова же будет концентрация паров бензина в воздухе рабочего помещения к концу смены, если не сделать местный отсос от моечной ванны и не оборудовать вентиляцию? Расчеты показывают, что за 8 ч работы в парообразное состояние перейдет около 2,56 кг бензина (2 560 000 мг). Разделив полученный вес паров бензина на внутренний объем помещения 2250 м3, получим концентрацию паров бензина в воздухе 1100 мг/м3, что в 3,5 раза выше предельно допустимой концентрации бензина Б-70. Значит, в конце рабочего дня у всех работающих в этом помещении будут головная боль или другие признаки отравления. Следовательно, детали и части машин нельзя мыть в бензине, а надо применять менее ядовитые растворители и моющие средства.

Ядовитые вещества в жидком состоянии попадают в организм человека через органы пищеварения с пищей и водой, а также через кожные покровы при соприкосновении с ними и пользовании спецодеждой, смоченной этими веществами. Признаки отравления жидкими ядовитыми веществами такие же, как и при отравлении парообразными.

Попадание жидких ядовитых веществ через органы пищеварения возможно при несоблюдении личной гигиены. Нередко водитель автомобиля, опустив в бензобак резиновую трубку, засасывает бензин ртом, чтобы создать сифон и перелить бензин из бака в другую емкость. Этот безобидный прием приводит к тяжелым последствиям - отравлению или воспалению легких. Ядовитые вещества, проникая через кожные покровы, попадают в большой круг кровообращения, минуя защитный барьер, и, накапливаясь в организме, приводят к отравлению.

При работе с ацетоном, этилацетатом, бензином и подобными растворителями можно заметить, что жидкости быстро испаряются с поверхности кожи и рука белеет, т.е. жидкости растворяют кожное сало, обезжиривают и сушат кожу. На сухой коже образуются трещины, а через них проникает инфекция. При частом контакте с растворителями развиваются экземы и другие кожные заболевания. Некоторые технические жидкости при попадании на незащищенную поверхность кожного покрова приводят к химическим ожогам вплоть до обугливания пораженных участков.

Токсичность (от греч. toxikon - яд) - ядовитость, свойство некоторых химических соединений и веществ биологической природы при попадании в определенных количествах в живой организм (человека, животного и растения) вызывать нарушения его физиологических функций, в результате чего возникают симптомы отравления (интоксикации, заболевания), а при тяжелых - гибель.

Вещество (соединение), обладающее свойством токсичности, называется токсичным веществом или ядом.

Токсичность - обобщенный показатель реакции организма на действие вещества, который во многом определяется особенностями характера его токсического действия.

Под характером токсического действия веществ на организм обычно подразумевается:

o механизм токсического действия вещества;

o характер патофизиологических процессов и основных симптомов поражения, возникающих после поражения биомишеней;

o динамика развития их во времени;

o другие стороны токсического действия вещества на организм.

Среди факторов, определяющих токсичность веществ, одним из важнейших является механизм их токсического действия.

Механизм токсического действия - взаимодействие вещества с молекулярными биохимическими мишенями, что является пусковым механизмом в развитии последующих процессов интоксикации.

Взаимодействие между токсичными веществами и живым организмом имеют две фазы:

1) действие токсических веществ на организм - токсикодинамическая фаза;

2) действие организма на токсические вещества - токсикокинетическая фаза.

Токсикокинетическая фаза в свою очередь состоит из двух видов процессов:

а) процессы распределения: поглощение, транспорт, накопление и выделение токсических веществ;

б) метаболические превращения токсических веществ - биотрансформация.

Распределение веществ в организме человека зависит в основном от физико-химических свойств веществ и структуры клетки как основной единицы организма, в особенности структуры и свойств клеточных мембран.

Важным положением в действии ядов и токсинов является то, что они оказывают токсический эффект при действии на организм в малых дозах. В тканях-мишенях создаются очень низкие концентрации токсичных веществ, которые соизмеримы с концентрациями биомишеней. Высокие скорости взаимодействия ядов и токсинов с биомишенями достигаются благодаря высокому сродству к активным центрам определенных биомишеней.

Однако, прежде чем "поразить" биомишень, вещество проникает с места аппликации в систему капилляров кровеносных и лимфатических сосудов, затем разносится кровью по организму и поступает в ткани-мишени. С другой стороны, как только яд поступает в кровь и ткани внутренних органов, он претерпевает определенные превращения, которые обычно приводят к детоксикации и "расходу" вещества на так называемые неспецифические ("побочные") процессы.

Одним из важных факторов является скорость проникновения веществ через клеточно-тканевые барьеры. С одной стороны, это определяет скорости проникновения ядов через тканевые барьеры, отделяющие кровь от внешней среды, т.е. скорости поступления веществ по определенным путям проникновения в организм. С другой стороны, это определяет скорости проникновения веществ из крови в ткани-мишени через так называемые гистогематические барьеры в области стенок кровеносных капилляров тканей. Это, в свою очередь, определяет скорость накопления веществ в области молекулярных биомишеней и взаимодействия веществ с биомишенями.

В некоторых случаях скорости проникновения через клеточные барьеры определяют избирательность в действии веществ на определенные ткани и органы. Это влияет на токсичность и характер токсического действия веществ. Так, заряженные соединения плохо проникают в центральную нервную систему и обладают более выраженным периферическим действием.

В целом в действии ядов на организм принято выделять следующие основные стадии.

1. Стадия контакта с ядом и проникновения вещества в кровь.

2. Стадия транспорта вещества с места аппликации кровью к тканям-мишеням, распределения вещества по организму и метаболизма вещества в тканях внутренних органов - токсико-кинетическая стадия.

3. Стадия проникновения вещества через гистогематические барьеры (стенки капилляров и другие тканевые барьеры) и накопления в области молекулярных биомишеней.

4. Стадия взаимодействия вещества с биомишенями и возникновения нарушений биохимических и биофизических процессов на молекулярном и субклеточном уровнях - токсико-динамическая стадия.

5. Стадия функциональных расстройств организма развития патофизиологических процессов после "поражения" молекулярных биомишеней и возникновения симптомов поражения.

6. Стадия купирования основных симптомов интоксикации, угрожающих жизни пораженного, в том числе с использованием средств медицинской защиты, или стадия исходов (при отражениях смертельными токсодозами и несвоевременном использовании средств защиты возможна гибель пораженных).

Показателем токсичности вещества является доза. Доза вещества, вызывающая определенный токсический эффект, называется токсической дозой (токсодозой). Для животных и человека она определяется количеством вещества, вызывающим определенный токсический эффект. Чем меньше токсическая доза, тем выше токсичность.

Ввиду того что реакция каждого организма на одну и ту же токсодозу конкретного токсического вещества различна (индивидуальна), то и степень тяжести отравления применительно к каждому из них не будет одинаковой. Некоторые могут погибнуть, другие получат поражения различной степени тяжести или не получат их совсем. Поэтому токсодоза (D) рассматривается как случайная величина. Из теоретических и экспериментальных данных следует, что случайная величина D распределена по логарифмически нормальному закону с параметрами: D - медианное значение токсодозы и дисперсией логарифма токсодозы - . В связи с этим на практике для характеристики токсичности используют медианные значения относительной, например к массе животного, токсодозы (далее токсодоза).

Отравления, вызванные поступлением яда из окружающей человека среды, носят название экзогенных в отличие от эндогенных интоксикаций токсическими метаболитами, которые могут образовываться или накапливаться в организме при различных заболеваниях, чаще связанных с нарушением функции внутренних органов (почки, печень и др.). В токсикогенной (когда токсический агент находится в организме в дозе, способной оказывать специфическое действие) фазе отравления выделяют два основных периода: период резорбции, продолжающийся до момента достижения максимальной концентрации яда в крови, и период элиминации, от указанного момента до полного очищения крови от яда. Токсический эффект может возникнуть до или после всасывания (резорбции) яда в кровь. В первом случае он называется местным, а во втором - резорбтивным. Различают также косвенный рефлекторный эффект.

При "экзогенных" отравлениях выделяют следующие основные пути поступления яда в организм: пероральный - через рот, ингаляционный - при вдыхании токсических веществ, перкутанный (накожный, в военном деле - кожно-резорбтивный) - через незащищенные кожные покровы, инъекционный - при парентеральном введении яда, например при укусах змей и насекомых, полостной - при попадании яда в различные полости организма (прямую кишку, влагалище, наружный слуховой проход и т.п.).

Табличные значения токсодоз (кроме ингаляционного и инъекционного путей проникновения) справедливы для бесконечно большой экспозиции, т.е. для случая, когда посторонними методами не прекращается контакт токсичного вещества с организмом. Реально для проявления того или иного токсического эффекта яда должно оказаться больше, чем приведенные в таблицах токсичности. Это количество и время, в течение которого яд должен находиться, например, на кожной поверхности при резорбции, помимо токсичности, в значительной мере обусловлено скоростью всасывания яда через кожу. Так, по данным американских военных специалистов, боевое отравляющее вещество вигаз (VX), характеризуется кожно-резорбтивной токсодозой 6-7 мг на человека. Чтобы эта доза попала в организм, 200 мг капельно-жидкого VX должно быть в контакте с кожей в течение примерно 1 ч или ориентировочно 10 мг - в течение 8 ч.

Сложнее рассчитать токсодозы для токсичных веществ, заражающих атмосферу паром или тонкодисперсным аэрозолем, например, при авариях на химически опасных объектах с выбросом аварийно химически опасных веществ (АХОВ - по ГОСТ Р 22.0.05-95), которые вызывают поражение человека и животных через органы дыхания.

Прежде всего, делают допущение, что ингаляционная токсодоза прямо пропорциональна концентрации АХОВ во вдыхаемом воздухе и времени дыхания. Кроме того, необходимо учесть интенсивность дыхания, которая зависит от физической нагрузки и состояния человека или животного. В спокойном состоянии человек делает примерно 16 вдохов в минуту и, следовательно, в среднем поглощает 8-10 л/мин воздуха. При средней физической нагрузке (ускоренная ходьба, марш) потребление воздуха увеличивается до 20-30 л/мин, а при тяжелой физической нагрузке (бег, земляные работы) составляет около 60 л/мин.

Таким образом, если человек массой G (кг) вдыхает воздух с концентрацией С (мг/л) в нем АХОВ в течение времени τ (мин) при интенсивности дыхания V (л/мин), то удельная поглощенная доза АХОВ (количество АХОВ, попавшее в организм) D(мг/кг) будет равна

Немецкий химик Ф. Габер предложил упростить это выражение. Он сделал допущение, что для людей или конкретного вида животных, находящихся в одинаковых условиях, отношение V/G постоянно, тем самым его можно исключить при характеристике ингаляционной токсичности вещества, и получил выражение К=Сτ (мг · мин/л). Произведение Сτ Габер назвал коэффициентом токсичности и принял его за постоянную величину. Это произведение, хотя и не является токсодозой в строгом смысле этого слова, позволяет сравнивать различные токсичные вещества по ингаляционной токсичности. Чем оно меньше, тем более токсично вещество при ингаляционном действии. Однако при таком подходе не учитывается ряд процессов (выдыхание обратно части вещества, обезвреживание в организме и т.п.), но тем не менее произведением Сτ до сих пор пользуются для оценки ингаляционной токсичности (особенно в военном деле и гражданской обороне при расчете возможных потерь войск и населения при воздействии боевых отравляющих веществ и АХОВ). Часто это произведение даже неправильно называют токсодозой. Более правильным представляется название относительной токсичности при ингаляции. В клинической токсикологии для характеристики ингаляционной токсичности предпочтение отдается параметру в виде концентрации вещества в воздухе, которая вызывает заданный токсический эффект у подопытных животных в условиях ингаляционного воздействии при определенной экспозиции.

Относительная токсичность ОВ при ингаляции зависит от физической нагрузки на человека. Для людей, занятых тяжелой физической работой, она будет значительно меньше, чем для людей, находящихся в покое. С увеличением интенсивности дыхания возрастет и быстродействие ОВ. Например, для зарина при легочной вентиляции 10 л/мин и 40 л/мин значения LCτ 50 составляют соответственно около 0,07 мг · мин/л и 0,025 мг · мин/л. Если для вещества фосгена произведение Сτ 3,2 мг · мин/л при интенсивности дыхания 10 л/мин является среднесмертельным, то при легочной вентиляции 40 л/мин - абсолютно смертельным.

Следует заметить, что табличные значения константы Сτ справедливы для коротких экспозиций, при которых Сτ = const. При вдыхании зараженного воздуха с невысокими концентрациями в нем токсичного вещества, но в течение достаточно длительного промежутка времени значение Сτ увеличивается вследствие частичного разложения токсичного вещества в организме и неполного поглощения его легкими. Например, для синильной кислоты относительная токсичность при ингаляции LСτ 50 колеблется от 1 мг · мин/л для высоких концентраций его в воздухе до 4 мг · мин/л, когда концентрации вещества невелики. Относительная токсичность веществ при ингаляции зависит также и от физической нагрузки на человека и его возраста. Для взрослых людей она будет снижаться с увеличением физической нагрузки, а для детей - с уменьшением возраста.

Таким образом, токсическая доза, вызывающая равные по тяжести поражения, зависит от свойств вещества, пути его проникновения в организм, от вида организма и условий применения вещества.

Для веществ, проникающих в организм в жидком или аэрозольном состоянии через кожу, желудочно-кишечный тракт или через раны, поражающий эффект для каждого конкретного вида организма в стационарных условиях зависит только от количества проникшего яда, которое может выражаться в любых массовых единицах. В токсикологии количество яда обычно выражают в миллиграммах.

Токсические свойства ядов определяют экспериментальным путем на различных лабораторных животных, поэтому чаше пользуются понятием удельной токсодозы - дозы, отнесенной к единицеживой массы животного и выражаемой в милиграммах на килограмм.

Токсичность одного и того же вещества даже при проникновении в организм одним путем различна для разных видов животных, а для конкретного животного заметно различается в зависимости от способа поступления в организм. Поэтому после численного значения токсодозы в скобках принято указывать вид животного, для которого эта доза определена, и способ введения ОВ или яда. Например, запись: "зарин D смерт 0,017 мг/кг (кролики, внутривенно)" означает, что доза вещества зарин 0,017 мг/кг, введенная кролику в вену, вызывает у него смертельный исход.

Токсодозы и концентрации токсических веществ принято подразделять в зависимости от степени выраженности вызываемого ими биологического эффекта.

Основными показателями токсичности в токсикометрии промышленных ядов и в чрезвычайных ситуациях являются:

Lim ir - порог раздражающего действия на слизистые оболочки верхних дыхательных путей и глаз. Выражается количеством вещества, которое содержится в одном объеме воздуха (например, мг/м 3).

Смертельная, или летальная, доза - это количество вещества, вызывающее при попадании в организм смертельный исход с определенной вероятностью. Обычно пользуются понятиями абсолютно смертельных токсодоз, вызывающих гибель организма с вероятностью 100% (или гибель 100% пораженных), и среднесмертельных (медленносмертельных) или условно смертельных токсодоз, летальный исход от введения которых наступает у 50% пораженных. Например:

LD 50 (LD 100) - (L от лат. letalis - смертельный) среднесмертельная (смертельная) доза, вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при введении вещества в желудок, в брюшную полость, на кожу (кроме ингаляции) при определенных условиях введения и конкретном сроке последующего наблюдения (обычно 2 недели). Выражается количеством вещества, отнесенным к единице массы тела животного (обычно, мг/кг);

LC 50 (LС 100) - среднесмертельная (смертельная) концентрация в воздухе, вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при ингаляционном воздействии вещества при определенной экспозиции (стандартная 2-4 часа) и определенном сроке последующего наблюдения. Как правило, время экспозиции указывается дополнительно. Размерность как для Lim ir

Выводящая из строя доза - это количество вещества, вызывающее при попадании в организм выход из строя определенного процента пораженных как временно, так и со смертельным исходом. Ее обозначают ID 100 или ID 50 (от англ. incapacitate - вывести из строя).

Пороговая доза - количество вещества, вызывающее начальные признаки поражения организма с определенной вероятностью или, что-то же самое, начальные признаки поражения у определенного процента людей или животных. Пороговые токсодозы обозначают PD 100 или PD 50 (от англ. primary - начальный).

КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления, представляющий собой отношение максимально достижимой концентрации токсичного вещества (С mах, мг/м 3) в воздухе при 20°С к средней смертельной концентрации вещества для мышей (КВИО = C max /LC 50). Величина безразмерная;

ПДК - предельно допустимая концентрация вещества - максимальное количество вещества в единице объема воздуха, воды и др., которое при ежедневном воздействии на организм в течение длительного времени не вызываете нем патологических изменений (отклонения в состоянии здоровья, заболевания), обнаруживаемых современными методами исследования в процессе жизни или отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений. Различают ПДК рабочей зоны (ПДК р.з, мг/м 3), ПДК максимально разовая в атмосферном воздухе населенных мест (ПДК м.р, мг/м 3), ПДК среднесуточная в атмосферном воздухе населенных мест (ПДК с.с, мг/м 3), ПДК в воде водоемов различного водопользования (мг/л), ПДК (или допустимое остаточное количество) в продуктах питания (мг/кг) и др.;

ОБУВ - ориентировочный безопасный уровень воздействия максимального допустимого содержания токсичного вещества в атмосферном воздухе населенных мест, в воздухе рабочей зоны и в воде водоемов рыбохозяйственного водопользования. Различают дополнительно ОДУ - ориентировочный допустимый уровень вещества в воде водоемов хозяйственно-бытового водопользования.

В военной токсикометрии наиболее употребительны показатели относительных медианных значений среднесмертельной (LCτ 50), средневыводящей (IСτ 50), средней эффективно действующей (EСτ 50), средней пороговой (РСτ 50) токсичности при ингаляции, выражающихся обычно в мг · мин/л, а также медианных значений аналогичных по токсическому эффекту кожно-резорбтивных токсодоз LD 50 , LD 50 , ED 50 , PD 50 (мг/кг). При этом показатели токсичности при ингаляции используются также и для прогнозирования (оценки) потерь населения и производственного персонала при авариях на химически опасных объектах с выбросом широко используемых в промышленности АХОВ.

В отношении же растительных организмов вместо термина токсичность чаще применяют термин активность вещества, а в качестве меры его токсичности преимущественно используют величину CK 50 - концентрация (например, мг/л) вещества в растворе, вызывающая гибель 50% растительных организмов. На практике пользуются нормой расхода действующего (активного) вещества на единицу площади (массы, объема), обычно кг/га, при которой достигается необходимый эффект.

Синдром нарушения сознания . Обусловлен непосредственным воздействием яда на кору головного мозга, а также вызванными им расстройствами мозгового кровообращения и кислородной недостаточностью. Такого рода явления (кома, ступор) возникают при тяжелом отравлении хлорированными углеводородами, фосфорорганическими соединениями (ФОС), спиртами, препаратами опия, снотворными.

Синдром нарушения дыхания . Часто наблюдается при коматозных состояниях, когда угнетается дыхательный центр. Расстройства акта дыхания возникают также вследствие паралича дыхательной мускулатуры, что резко осложняет течение отравлений. Тяжелые нарушения дыхательной функции наблюдаются при токсическом отеке легких и нарушениях проходимости дыхательных путей.

Синдром поражения крови . Характерен для отравлений окисью углерода, окислителями гемоглобина, гемолитическими ядами. При этом инактивируется гемоглобин, снижается кислородная емкость крови.

Синдром нарушения кровообращения . Почти всегда сопутствует острым отравлениям. Причинами расстройства функции сердечно-сосудистой системы могут быть: угнетение сосудодвигательного центра, нарушение функции надпочечниковых желез, повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов и др.

Синдром нарушения терморегуляции . Наблюдается при многих отравлениях и проявляется или понижением температуры тела (алкоголь, снотворные, цианиды), или ее повышением (окись углерода, змеиный яд, кислоты, щелочи, ФОС). Эти сдвиги в организме, с одной стороны, являются следствием снижения обменных процессов и усиления теплоотдачи, а с другой - всасывания в кровь токсичных продуктов распада тканей, расстройства снабжения мозга кислородом, инфекционными осложнениями.

Судорожный синдром . Как правило, является показателем тяжелого или крайне тяжелого течения отравления. Приступы судорог возникают как следствие остро наступающего кислородного голодания мозга (цианиды, окись углерода) или в результате специфического действия ядов на центральные нервные структуры (этиленгликоль, хлорированные углеводороды, ФОС, стрихнин).

Синдром психических нарушений . Характерен для отравлений ядами, избирательно действующими на центральную нервную систему (алкоголь, диэтиламид лизергиновой кислоты, атропин, гашиш, тетраэтилсвинец).

Синдромы поражения печени и почек . Сопутствуют многим видам интоксикаций, при которых эти органы становятся объектами прямого воздействия ядов или страдают из-за влияния на них токсичных продуктов обмена и распада тканевых структур. Это особенно часто сопутствует отравлениям дихлорэтаном, спиртами, уксусной эссенцией, гидразином, мышьяком солями тяжелых металлов, желтым фосфором.

Синдром нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия . При острых отравлениях является главным образом следствием расстройства функции пищеварительной и выделительной систем, а также секреторных органов. При этом возможно обезвоживание организма, извращение окислительно-восстановительных процессов в тканях, накопление недоокисленных продуктов обмена.

Доза. Концентрация. Токсичность

Как уже отмечалось, воздействуя на организм в различных количествах, одно и то же вещество вызывает неодинаковый эффект. Минимальная действующая , или пороговая, доза (концентрация) ядовитого вещества - это такое его наименьшее количество, которое вызывает явные, но обратимые изменения жизнедеятельности. Минимальная токсическая доза - это уже гораздо большее количество яда, вызывающее выраженное отравление с комплексом характерных патологических сдвигов в организме, но без смертельного исхода. Чем сильнее яд, тем ближе величины минимально действующей и минимально токсической доз. Помимо названных, в токсикологии принято еще рассматривать смертельные (летальные) дозы и концентрации ядов, т. е. те их количества, которые приводят человека (или животное) к гибели при отсутствии лечения. Летальные дозы определяются в результате опытов на животных. В экспериментальной токсикологии чаще всего пользуются средней летальной дозой (DL 50) или концентрацией (CL 50) яда, при которых погибает 50% подопытных животных. Если же наблюдается 100%-ная их гибель, то такая доза или концентрация обозначается как абсолютная летальная (DL 100 и CL 100). Понятие токсичности (ядовитости) означает меру несовместимости вещества с жизнью и определяется величиной, обратной DL 50 (CL 50), т. е. ).

В зависимости от путей поступления яда в организм определяют следующие токсикометрические параметры: мг/кг массы тела - при воздействии яда, попавшего с отравленной пищей и водой внутрь организма, а также на кожу и слизистые оболочки; мг/л или г/м 3 воздуха - при ингаляционном (т. е. через органы дыхания) проникновении яда в организм в виде газа, пара или аэрозоля; мг/см 2 поверхности - при попадании яда на кожу. Имеются способы и более углубленной количественной оценки ядовитости химических соединений. Так, при воздействии через дыхательные пути степень токсичности яда (Т) характеризует модифицированная формула Габера:

где с - концентрация яда в воздухе (мг/л); t - время воздействия (мин); ? - объем вентиляции легких (л/мин); g - масса тела (кг).

При разных способах введения ядов в организм требуются неодинаковые их количества для того, чтобы вызвать один и тот же токсический эффект. Например, DL 50 диизопропилфторфосфата, установленные на кроликах при различных способах введения, следующие (в мг/кг):

Значительное превышение пероральной дозы над парентеральными (т. е. введенными в организм, минуя желудочно-кишечный тракт) свидетельствует прежде всего о разрушении большей части яда в пищеварительной системе.

C учетом величины среднесмертельных доз (концентраций) при различных путях поступления в организм яды подразделяются на группы. Одна из таких классификаций, разработанных в нашей стране, приводится в таблице.

Классификация вредных веществ по степени токсичности (рекомендована Всесоюзной проблемной комиссией по научным основам гигиены труда и профессиональной патологии в 1970 г.)

При повторном воздействии одного и того же яда на организм может изменяться течение отравления из-за развития явлений кумуляции, сенсибилизации и привыкания. Под кумуляцией понимается накопление в организме токсичного вещества (материальная кумуляция ) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция ). Понятно, что накапливается то вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается, при этом суммарно действующая доза очень быстро возрастает. Что касается функциональной кумуляции, то она может проявляться тяжелыми расстройствами тогда, когда сам яд не задерживается в организме. Такое явление может наблюдаться, например, при отравлении алкоголем. Степень выраженности кумулятивных свойств ядовитых веществ принято оценивать коэффициентом кумуляции (K), который определяется в эксперименте на животных:

где а - повторно вводимое животному количество яда, составляющее 0,1–0,05 DL 50 ; b - количество введенных доз (а); с - однократно введенная доза.

В зависимости от величины коэффициента кумуляции токсичные вещества делят на 4 группы:

1) с резко выраженной кумуляцией (К<1);

2) с выраженной кумуляцией (К от 1 до 3);

3) с умеренной кумуляцией (К от 3 до 5);

4) со слабо выраженной кумуляцией (К>5).

Сенсибилизация - состояние организма, при котором повторное воздействие вещества вызывает больший эффект, чем предыдущее. В настоящее время нет единого взгляда на биологическую сущность этого явления. На основании экспериментальных данных можно полагать, что эффект сенсибилизации связан с образованием под влиянием токсичного вещества в крови и других внутренних средах измененных и ставших чужеродными для организма белковых молекул. Последние индуцируют формирование антител - особых структур белковой природы, осуществляющих защитную функцию организма. По-видимому, повторное даже значительно более слабое токсическое воздействие с последующей реакцией яда с антителами (или измененными рецепторными белковыми структурами) вызывает извращенный ответ организма в виде явлений сенсибилизации.

При повторяющемся воздействии ядов на организм можно наблюдать и обратное явление - ослабление их эффектов вследствие привыкания , или толерантности . Механизмы развития толерантности неоднозначны. Так, например, было показано, что привыкание к мышьяковистому ангидриду обусловлено возникновением под его влиянием воспалительных процессов на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и уменьшением вследствие этого всасывания яда. В то же время, если препараты мышьяка вводить парентерально, толерантности не наблюдается. Однако наиболее частой причиной толерантности является стимуляция, или индукция, ядами активности ферментов, обезвреживающих их в организме. Об этом явлении пойдет еще речь впереди. А сейчас отметим, что привыкание к некоторым ядам, например ФОС, может быть еще обусловлено снижением чувствительности к ним соответствующих биоструктур или перегрузкой последних из-за массированного воздействия на них избыточного количества молекул токсичного вещества.

В связи с изложенным особое значение приобретает законодательная регламентация предельно допустимых концентраций (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны промышленных и сельскохозяйственных предприятий, научно-исследовательских и испытательных учреждений, конструкторских бюро. Считается, что ПДК этих веществ при ежедневной восьмичасовой работе в течение всего рабочего стажа не могут вызывать у работающих заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследования непосредственно в процессе работы или в отдаленные сроки. По сравнению с другими индустриальными странами в СССР существует более строгий подход к установлению ПДК многих химических агентов. В первую очередь это относится к веществам, обладающим первоначально незаметным, но постепенно нарастающим действием. Например, в Советском Союзе приняты более низкие уровни ПДК, чем в США, для окиси углерода (20 мг/м 3 против 100 мг/м 3), паров ртути и свинца (0,01 мг/м 3 против 0,1 мг/м 3), бензола (5 мг/м 3 против 80 мг/м 3), дихлорэтана (10 мг/м 3 против 400 мг/м 3) и других токсичных веществ. В нашей стране на предприятиях и учреждениях функционируют специальные токсикологические и санитарные лаборатории, которые осуществляют строгий контроль за содержанием вредных веществ в рабочих помещениях, за внедрением новых экологически безвредных технологических процессов, за работой газопылеулавливающих установок, за сточными водами и т. д. Любой химический продукт, выпускаемый промышленностью СССР, проходит проверку на токсичность и получает токсикологическую характеристику.

Пути поступления ядов в организм

Поступление ядов в организм человека может происходить через органы дыхания, пищеварительный тракт и кожу. Огромная поверхность легочных альвеол (около 80–90 м 2) обеспечивает интенсивное всасывание и быстрый эффект действия ядовитых паров и газов, присутствующих во вдыхаемом воздухе. При этом в первую очередь легкие становятся «входными воротами» для тех из них, которые хорошо растворимы в жирах. Диффундируя через альвеолярно-капиллярную мембрану толщиною около 0,8 мкм, отделяющую воздушную сроду от кровяного русла, молекулы ядов наикратчайшим путем проникают в малый круг кровообращения и затем, минуя печень, через сердце достигают кровеносных сосудов большого круга.

С отравленной пищей, водой, а также в «чистом» виде токсичные вещества всасываются в кровь через слизистые оболочки полости рта, желудка и кишечника. Большинство из них всасывается в эпителиальные клетки пищеварительного тракта и далее в кровь по механизму простой диффузии. При этом ведущим, фактором проникновения ядов во внутренние среды организма является их растворимость в липидах (жирах), точнее - характер распределения между липидной и водной фазами в месте всасывания. Существенную роль играет также степень диссоциации ядов.

Что касается жиронерастворимых чужеродных веществ, то многие из них проникают через клеточные мембраны слизистых оболочек желудка и кишечника по порам или пространствам между мембранами. Хотя площадь пор составляет только около 0,2% всей поверхности мембраны, тем не менее это обеспечивает всасывание многих водорастворимых и гидрофильных веществ. Током крови из желудочно-кишечного тракта токсичные вещества доставляются в печень - орган, выполняющий барьерную функцию по отношению к подавляющему большинству чужеродных соединений.

Как показывают многие исследования, скорость проникновения ядов через неповрежденную кожу прямо пропорциональна их растворимости в липидах, а дальнейший их переход в кровь зависит от способности растворяться в воде. Это относится не только к жидкостям и твердым веществам, но и к газам. Последние могут диффундировать через кожу как через инертную мембрану. Таким способом, например, кожный барьер преодолевают HCN, СО 2 , СО, H 2 S и другие газы. Небезынтересно отметить, что прохождению через кожу тяжелых металлов способствует образование ими солей с жирными кислотами жирового слоя кожи.

Прежде чем оказаться в том или ином органе (ткани), находящиеся в крови яды преодолевают ряд внутренних клеточных и мембранных барьеров. Важнейшими из них являются гематоэнцефалический и плацентарный - биологические структуры, которые находятся на границе кровеносного русла, с одной стороны, и центральной нервной системой и материнским плодом - с другой. Поэтому результат действия ядов и лекарств часто зависит от того, насколько выражена их способность проникать через барьерные структуры. Так, вещества, растворимые в липидах и быстро диффундирующие через липопротеидные мембраны, например спирты, наркотические средства, многие сульфаниламидные препараты, хорошо проникают в головной и спинной мозг. Они сравнительно легко попадают в кровь плода через плаценту. В этой связи нельзя не упомянуть случаи рождения детей с признаками привыкания к наркотикам, если их матери являлись наркоманками. Пока младенец находится в утробе матери, он адаптируется к определенной дозе наркотика. В то же время отдельные чужеродные вещества плохо проникают через барьерные структуры. Особенно это относится к препаратам, образующим в организме четвертичные аммониевые основания, к сильным электролитам, некоторым антибиотикам, а также коллоидным растворам.

Превращение токсичных веществ в организме

Проникающие в организм яды, как и другие чужеродные соединения, могут подвергаться разнообразным биохимическим превращениям (биотрансформации ), в результате которых чаще всего образуются менее токсичные вещества (обезвреживание , или детоксикация ). Но известно немало случаев усиления токсичности ядов при изменении их структуры в организме. Есть и такие соединения, характерные свойства которых начинают проявляться только вследствие биотрансформации. В то же время определенная часть молекул яда выделяется из организма без каких-либо изменений или вообще остается в нем на более или менее длительный период, фиксируясь белками плазмы крови и тканей. В зависимости от прочности образующегося комплекса «яд-белок» действие яда при этом замедляется или же утрачивается совсем. Кроме того, белковая структура может быть лишь переносчиком ядовитого вещества, доставляющим его к соответствующим рецепторам.

Рис.1. Общая схема поступления, биотрансформации и выведения чужеродных веществ из организма

Изучение процессов биотрансформации позволяет решить ряд практических вопросов токсикологии. Во-первых, познание молекулярной сущности детоксикации ядов дает возможность оцепить защитные механизмы организма и на этой основе наметить пути направленного воздействия на токсический процесс. Во-вторых, о величине поступившей в организм дозы яда (лекарства) можно судить по количеству выделяющихся через почки, кишечник и легкие продуктов их превращения - метаболитов, что дает возможность контролировать состояние здоровья людей, занятых производством и применением токсичных веществ; к тому же при различных заболеваниях образование и выделение из организма многих продуктов биотрансформации чужеродных веществ существенно нарушается. В-третьих, появление ядов в организме часто сопровождается индукцией ферментов, катализирующих (ускоряющих) их превращения. Поэтому, влияя с помощью определенных веществ на активность индуцированных ферментов, можно ускорить или затормозить биохимические процессы превращений чужеродных соединений.

В настоящее время установлено, что процессы биотрансформации чужеродных веществ протекают в печени, желудочно-кишечном тракте, легких, почках (рис. 1). Кроме того, согласно результатам исследований профессора И. Д. Гадаскиной, немалое число токсичных соединений подвергается необратимым превращениям и в жировой ткани. Однако главное значение здесь имеет печень, точнее - микросомальная фракция ее клеток. Именно в клетках печени, в их эндоплазматическом ретикулуме, локализуется большинство ферментов, катализирующих превращения чужеродных веществ. Сам ретикулум представляет собой сплетение линопротеидных канальцев, пронизывающих цитоплазму (рис. 2). Наивысшая ферментативная активность связывается с так называемым гладким ретикулумом, который в отличие от шероховатого не имеет на своей поверхности рибосом. Неудивительно поэтому, что при заболеваниях печени резко повышается чувствительность организма ко многим чужеродным веществам. Надо отметить, что, хотя число микросомальных ферментов невелико, они обладают очень важным свойством - высоким сродством к различным чужеродным веществам при относительной химической неспецифичности. Это создает им возможность вступать в реакции обезвреживания практически с любым химическим соединением, попавшим во внутренние среды организма. В последнее время доказано присутствие ряда таких ферментов в других органоидах клетки (например, в митохондриях), а также в плазме крови и в микроорганизмах кишечника.

Рис. 2. Схематическое изображение клетка печени (Парк, 1373). 1 - ядро; 2 - лизосомы; 3 - эндоплазматический ретикулум; 4 - поры в ядерной оболочке; 5 - митохондрии; 6 - шероховатый зндоплазматический ретикулум; 7 - инвагинации плазматической мембраны; 8 - вакуоли; 9 - верна гликогена; 10 - гладкий эндонлазматический ретикулум

Считается, что главным принципом превращения в организме чужеродных соединений является обеспечение наибольшей скорости их выведения путем перевода из жирорастворимых в более водорастворимые химические структуры. В последние 10–15 лет при изучении сущности биохимических превращений чужеродных соединений из жирорастворимых в водорастворимые все большее значение придается так называемой монооксигеназной ферментной системе со смешанной функцией, которая содержит особый белок - цитохром Р-450. Он близок по строению к гемоглобину (в частности, содержит атомы железа с переменной валентностью) и является конечным звеном в группе окисляющих микросомальных ферментов - биотрансформаторов, сосредоточенных преимущественно в клетках печени. В организме цитохром Р-450 может находиться в 2 формах: окисленной и восстановленной. В окисленном состоянии он вначале образует с чужеродным веществом комплексное соединение, которое после этого восстанавливается специальным ферментом - цитохромредуктазой. Затем это, уже восстановленное, соединение реагирует с активированным кислородом, в результате чего образуется окисленное и, как правило, нетоксичное вещество.

В основе биотрансформации токсичных веществ лежит несколько типов химических реакций, в результате которых происходит присоединение или же отщепление метальных (-СН 3), ацетильных (СН 3 СОО-), карбоксильных (-СООН), гидроксильных (-ОН) радикалов (групп), а также атомов серы и серосодержащих группировок. Немалое значение имеют процессы распада молекул ядов вплоть до необратимой трансформации их циклических радикалов. Но особую роль среди механизмов обезвреживания ядов играют реакции синтеза , или конъюгации , в результате которых образуются нетоксичные комплексы - конъюгаты. При этом биохимическими компонентами внутренней среды организма, вступающими в необратимое взаимодействие с ядами, являются: глюкуроновая кислота (С 5 Н 9 О 5 СООН), цистеин(), глицин (NH 2 -CH 2 -CОOH),серная кислота и др. Молекулы ядов, содержащие несколько функциональных групп, могут трансформироваться посредством 2 и более метаболических реакций. Попутно отметим одно существенное обстоятельство: поскольку превращение и детоксикация ядовитых веществ за счет реакций конъюгации связаны с расходованием важных для жизнедеятельности веществ, то эти процессы могут вызвать дефицит последних в организме. Таким образом, появляется опасность другого рода - возможность развития вторичных болезненных состояний из-за нехватки необходимых метаболитов. Так, детоксикация многих чужеродных веществ находится в зависимости от запасов гликогена в печени, поскольку из него образуется глюкуроновая кислота. Поэтому при поступлении в организм больших доз веществ, обезвреживание которых осуществляется посредством образования эфиров глюкуроновой кислоты (например, бензольных производных), снижается содержание гликогена - основного легко мобилизуемого резерва углеводов. С другой стороны, есть вещества, которые под воздействием ферментов способны отщеплять молекулы глюкуроновой кислоты и тем самым способствовать обезвреживанию ядов. Одним из таких веществ оказался глицирризин, входящий в состав солодкового корня. Глицирризин содержит 2 молекулы глюкуроновой кислоты в связанном состоянии, которые освобождаются в организме, и это, по-видимому, определяет защитные свойства солодкового корня при многих отравлениях, известные издавна медицине Китая, Тибета, Японии.

Что касается выведения из организма токсичных веществ и продуктов их превращения, то в этом процессе определенную роль играют легкие, органы пищеварения, кожа, различные железы. Но наибольшее значение здесь имеют ночки. Вот почему при многих отравлениях с помощью специальных средств, усиливающих отделение мочи, добиваются быстрейшего удаления ядовитых соединений из организма. Вместе с тем приходится считаться и с повреждающим воздействием на почки некоторых выводимых с мочой ядов (например, ртути). Кроме того, в почках могут задерживаться продукты превращения токсичных веществ, как это имеет место при тяжелых отравлениях этиленгликолем. При его окислении в организме образуется щавелевая кислота и в почечных канальцах выпадают кристаллы оксалата кальция, препятствующие мочеотделению. Вообще подобные явления наблюдаются тогда, когда концентрация выводимых через почки веществ высока.

Чтобы понять биохимическую сущность процессов превращения в организме ядовитых веществ, рассмотрим несколько примеров, касающихся распространенных компонентов химического окружения современного человека.

Рис. 3. Окисление (гидроксилирование) бензола в ароматические спирты, образование конъюгатов и полное разрушения его молекулы (разрыв ароматического кольца)

Так, бензол , который, подобно другим ароматическим углеводородам, широко используется в качестве растворителя различных веществ и как промежуточный продукт при синтезе красителей, пластических масс, лекарств и других соединений, трансформируется в организме по 3 направлениям с образованием токсичных метаболитов (рис. 3). Последние выделяются через почки. Бензол может очень долго (по некоторым данным, до 10 лет) задерживаться в организме, в особенности в жировой ткани.

Определенный интерес представляет изучение процессов превращения в организме токсичных металлов , оказывающих все более широкое влияние на человека в связи с развитием науки и техники и освоением природных богатств. Прежде всего надо отметить, что в результате взаимодействия с окислительно-восстановительными буферными системами клетки, при котором осуществляется перенос электронов, валентность металлов меняется. При этом переход в состояние низшей валентности обычно связывается с уменьшением токсичности металлов. Например, ионы шестивалентного хрома переходят в организме в малотоксичную трехвалентную форму, а трехвалентный хром удается достаточно быстро удалить из организма с помощью некоторых веществ (пиросульфата натрия, виннокаменной кислоты и др.). Ряд металлов (ртуть, кадмий, медь, никель) активно связывается с биокомплексами, в первую очередь - с функциональными группировками ферментов (-SH, -NH 2 , -СООН и др.), что подчас определяет избирательность их биологического действия.

В числе ядохимикатов - веществ, предназначенных для уничтожения вредных живых существ и растений, имеются представители различных классов химических соединений, в той или иной мере токсичных для человека: хлорорганических, фосфорорганических, металлоорганических, нитрофенольных, цианистых и др. Согласно имеющимся данным, около 10% всех смертельных отравлений в настоящее время вызывается ядохимикатами. Наиболее значимыми из них, как известно, являются ФОС. Гидролизуясь, они, как правило, утрачивают токсичность. В противоположность гидролизу окисление ФОС почти всегда сопровождается усилением их токсичности. Это можно видеть, если сопоставить биотрансформацию 2 инсектицидов - диизопропилфторфосфата, который теряет токсические свойства, отщепляя при гидролизе атом фтора, и тиофоса (производное тиофосфорной кислоты), который окисляется в значительно более токсичный фосфакол (производное ортофосфорной кислоты).

Среди широко используемых лекарственных веществ снотворные препараты являются наиболее частыми источниками отравлений. Процессы их превращений в организме изучены достаточно хорошо. В частности, показано, что биотрансформация одного из распространенных производных барбитуровой кислоты - люминала (рис. 4) - протекает медленно, и это лежит в основе его достаточно длительного снотворного действия, так как оно зависит от количества неизмененных молекул люминала, контактирующих с нервными клетками. Распад барбитурового кольца приводит к прекращению действия люминала (как, впрочем, и других барбитуратов), который в лечебных дозах вызывает сон длительностью до 6 ч. В этой связи небезынтересна судьба в организме другого представителя барбитуратов - гексобарбитала. Его снотворное действие намного короче даже при применении значительно больших, чем люминала, доз. Полагают, что это зависит от большей скорости и от большего числа путей инактивации гексобарбитала в организме (образование спиртов, кетонов, деметилированных и других производных). С другой стороны, те барбитураты, которые сохраняются в организме почти в неизмененном виде, как например барбитал, оказывают более длительное снотворное действие, чем люминал. Из этого следует, что вещества, которые в неизмененном виде выводятся с мочой, могут вызвать интоксикацию, если почки не справляются с их удалением из организма.

Важно также отметить, что для понимания непредвиденного токсического эффекта при одновременном применении нескольких лекарств должное значение надо придавать ферментам, влияющим на активность комбинирующихся веществ. Так, например, лекарственный препарат физостигмин при совместном применении с новокаином делает последний весьма токсичным веществом, так как блокирует фермент (эстеразу), гидролизирующий новокаин в организме. Подобным же образом проявляет себя и эфедрин, связывая оксидазу, инактивирующую адреналин и тем самым удлиняя и усиливая действие последнего.

Рис. 4. Видоизменение люминала в организме по двум направлениям: посредством окисления и за счет распада барбитурового кольца с последующим превращением продукта окисления в конъюгат

Большую роль в биотрансформации лекарств играют процессы индукции (активации) и торможения активности микросомалыных ферментов различными чужеродными веществами. Так, этиловый алкоголь, некоторые инсектициды, никотин ускоряют инактивацию многих лекарственных препаратов. Поэтому фармакологи обращают внимание на нежелательные последствия контакта с названными веществами на фоне лекарственной терапии, при котором лечебный эффект ряда лекарств снижается. B то же время надо учитывать, что если контакт с индуктором микросомальных ферментов внезапно прекращается, то это может привести к токсическому действию лекарств и потребует уменьшения их доз.

Надо также иметь в виду, что, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у 2,5% населения значительно повышен риск проявления токсичности лекарств, так как генетически обусловленный период их полураспада в плазме крови у данной группы людей в 3 раза больше среднего. При этом около трети всех описанных у человека ферментов во многих этнических группах представлены различными по своей активности вариантами. Отсюда - индивидуальные различия в реакциях па тот или иной фармакологический агент, зависящие от взаимодействия многих генетических факторов. Так, установлено, что примерно у одного на 1–2 тыс. человек резко снижена активность сывороточной холинэстеразы, которая гидролизует дитилин - средство, применяемое для расслабления скелетной мускулатуры на несколько минут при некоторых хирургических вмешательствах. У таких людей действие дитилина резко удлиняется (до 2 ч и более) и может стать источником тяжелого состояния.

Среди людей, живущих в странах Средиземноморья, в Африке и Юго-Восточной Азии, имеется генетически обусловленная недостаточность активности фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов (снижение до 20% от нормы). Эта особенность делает эритроциты малоустойчивыми к ряду медикаментов: сульфаниламидам, некоторым антибиотикам, фенацетину. Вследствие распада эритроцитов у таких лиц на фоне лекарственного лечения возникают гемолитическая анемия и желтуха. Совершенно очевидно, что профилактика этих осложнений должна заключаться в предварительном определении активности соответствующих ферментов у больных.

Хотя приведенный материал лишь в общих чертах дает представление о проблеме биотрансформации токсичных веществ, он показывает, что организм человека обладает многими защитными биохимическими механизмами, которые в определенной степени предохраняют его от нежелательного воздействия этих веществ, по крайней мере - от небольших их доз. Функционирование такой сложной барьерной системы обеспечивается многочисленными ферментными cруктурами, активное влияние на которые дает возможность изменять течение процессов превращения и обезвреживания ядов. Но это уже - одна из следующих наших тем. При дальнейшем изложении мы будем еще возвращаться к рассмотрению отдельных аспектов превращения в организме некоторых токсичных веществ в той мере, в какой это необходимо для понимания молекулярных механизмов их биологического действия.

Биологические особенности организма, влияющие на токсический процесс

Какие же внутренние факторы, т. е. относящиеся к организму человека и животных как к объекту токсического воздействия, определяют возникновение, течение и последствия отравлений?

Прежде всего надо назвать видовые различия чувствительности к ядам, которые в конечном счете оказывают влияние на возможности переноса на человека экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Например, собаки и кролики могут переносить атропин в дозе, превосходящей в 100 раз дозу, смертельную для человека. С другой стороны, есть яды, обладающие более сильным действием на отдельные виды животных, чем на человека. К ним относится синильная кислота, окись углерода и др.

Животные, занимающие более высокое положение в эволюционном ряду, как правило, чувствительнее к большинству нейротропных, т. е. действующих преимущественно на нервную систему, химических соединений. Так, результаты опытов, приведенные К. С. Шадурским, свидетельствуют, что большие одинаковые дозы некоторых ФОС на морских свинок действуют в 4 раза сильнее, чем на мышей, и в сотни раз сильнее, чем на лягушек. В то же время к малым дозам тетраэтилсвинца - яда, также поражающего центральную нервную систему, более чувствительны крысы, чем кролики, а последние более чувствительны к эфиру, чем собаки. Можно полагать, что эти различия определяются прежде всего биологическими особенностями, присущими животным каждого вида: степенью развития отдельных систем, их компенсаторными механизмами и возможностями, а также интенсивностью и характером обменных процессов, в том числе биотрансформации чужеродных веществ. Такой подход, к примеру, позволяет биохимически оценить факт устойчивости кроликов и других животных к большим дозам атропина. Оказалось, что их кровь содержит эстеразу, которая гидролизует атропин и отсутствует у человека.

В отношении человека в практическом плане принято считать, что в целом он более чувствителен к химическим веществам, нежели теплокровные животные. В этой связи несомненный интерес представляют результаты опытов на добровольцах (врачах одного из московских медицинских институтов). Эти опыты показали, что человек в 5 раз чувствительнее морских свинок и кроликов и в 25 раз чувствительнее крыс к токсическому действию соединений серебра. К таким веществам, как мускарин, героин, атропин, морфин, человек оказался в десятки раз чувствительнее лабораторных животных. Действие же некоторых ФОС на человека и животных различалось мало.

При детальном изучении картины отравления было выявлено, что и многие признаки воздействия одного и того же вещества на особей разных видов подчас существенно разнятся. На собак, к примеру, морфий оказывает наркотическое действие, как и на человека, а у кошек это вещество вызывает сильное возбуждение и судороги. С другой стороны, бензол, вызывая у кроликов, как и у человека, угнетение кроветворной системы, у собак не приводит к таким сдвигам. Здесь надо отметить, что даже ближайшие к человеку представители животного мира - обезьяны - значительно отличаются от него по реакции на яды и лекарственные препараты. Вот почему эксперименты на животных (в том числе - высших) по изучению действия лекарств и других чужеродных веществ не всегда дают основания для определенных суждений о возможном их влиянии на организм человека.

Иной вид различий течения интоксикаций определяется особенностями пола . Изучению этого вопроса было посвящено большое количество экспериментальных и клинических наблюдений. И хотя в настоящее время не складывается впечатления, что половая чувствительность к ядам имеет какие-то общие закономерности, в общебиологическом плане принято считать, что женский организм более устойчив к действию различных вредоносных факторов внешней среды. Согласно экспериментальным данным, к воздействию окиси углерода, ртутя, свинца, наркотическим и снотворным веществам более устойчивы самки животных, в то время как самцы устойчивое самок к ФОС, никотину, стрихнину, некоторым мышьяковистым соединениям. При объяснении такого рода явлений надо учитывать по крайней мере 2 фактора. Первый - это существенные различия особей разного пола в скорости биотрансформации ядовитых веществ в клетках печени. Не следует забывать, что в итоге этих процессов в организме могут образовываться еще более токсичные соединения и именно они могут в конечном счете определять быстроту наступления, силу и последствия токсического эффекта. Вторым фактором, определяющим неодинаковое реагирование животных разного пола на одни и те же яды, надо считать биологическую специфику мужских и женских половых гормонов. Их роль в формировании устойчивости организма к вредным химическим агентам внешней среды подтверждается, например, таким фактом: у неполовозрелых особей различия в чувствительности к ядам между самцами и самками практически отсутствуют и начинают проявляться лишь при достижении ими половой зрелости. Об этом же свидетельствует и следующий пример: если самкам крыс вводить мужской половой гормон тестостерон, а самцам - женский половой гормон эстрадиол, то самки начинают реагировать на некоторые яды (например, наркотики) как самцы, и наоборот.

Клинико-гигиенические и экспериментальные данные свидетельствуют о более высокой чувствительности к ядам детей, чем взрослых , что принято объяснять своеобразием нервной и эндокринной систем детского организма, особенностями вентиляции легких, процессов всасываемости в желудочно-кишечном тракте, проницаемости барьерных структур и др. Но все же, как и для понимания причин половых различий в чувствительности к ядам, надо прежде всего иметь в виду низкую активность биотрансформационных печеночных ферментов организма ребенка, из-за чего он хуже переносит такие яды, как никотин, алкоголь, свинец, сероуглерод, а также сильнодействующие лекарства (например, стрихнин, алкалоиды опия) и многие другие вещества, которые обезвреживаются главным образом в печени. Но к некоторым токсичным химическим агентам дети (равно как и животные раннего возраста) оказываются даже более устойчивыми, чем взрослые. К примеру, в силу меньшей чувствительности к кислородному голоданию дети до 1 года более резистентны к действию окиси углерода - яду, блокирующему кислород - передающую функцию крови. К этому надо добавить, что и у разных возрастных групп животных также определяются существенные различия чувствительности по отношению ко многим токсичным веществам. Так, Г. Н. Красовский и Г. Г. Авилова в упомянутой выше работе отмечают, что молодые и новорожденные особи более чувствительны к сероуглероду и нитриту натрия, в то время как взрослые и старые - к дихлорэтану, фтору, гранозану.

Последствия воздействия ядов на организм

Уже накоплено много данных, свидетельствующих о развитии различных болезненных состояний спустя длительные сроки после воздействия на организм тех или иных ядовитых веществ. Так, в последние годы все большее значение в возникновении заболеваний сердечнососудистой системы, в частности атеросклероза, придается сероуглероду, свинцу, окиси углерода, фторидам. Особо опасным следует считать бластомогенный, т. е. вызывающий развитие опухолей, эффект некоторых веществ. Эти вещества, получившие название канцерогенов, встречаются как в воздухе промышленных предприятий, так и населенных пунктов и жилых помещений, в водоемах, почве, продуктах питания, растениях. Распространенными среди них являются полициклические ароматические углеводороды, азосоединения, ароматические амины, нитрозоамины, некоторые металлы, соединения мышьяка. Так, в недавно вышедшей в русском переводе книге американского исследователя Экхольма приводятся случаи канцерогенного действия ряда веществ на промышленных предприятиях США. Например, у людей, работающих с мышьяком на медных, свинцовых и цинковых плавильных заводах без достаточной техники безопасности, наблюдается особенно высокий процент рака легких. Жители близлежащих мест также чаще обычного болеют раком легких, по-видимому, от того, что они вдыхают рассеянный в воздухе мышьяк и другие вредные вещества, которые содержатся в выбросах этих заводов. Однако, как отмечает автор, за последние 40 лет владельцами предприятий не были введены какие-либо меры предосторожности при контакте рабочих с канцерогенными ядами. Все это в еще большей степени относится к горнякам на урановых рудниках и рабочим красильного производства.

Естественно, что для профилактики профессиональных злокачественных новообразований прежде всего необходимо изъятие канцерогенов из производства и замена их веществами, не обладающими бластомогенной активностью. Там же, где это невозможно, наиболее правильным решением, способным гарантировать безопасность их применения, является установление их ПДК. Одновременно в нашей стране ставится задача резкого ограничения содержания таких веществ в биосфере до количеств, значительно меньших ПДК. Делаются также попытки воздействия на канцерогены и токсичные продукты их превращений в организме с помощью специальных фармакологических средств.

Одним из опасных отдаленных последствий некоторых интоксикаций являются различные пороки развития и уродства, наследственные болезни и т. п., что зависит как от непосредственного влияния яда на половые железы (мутагенное действие), так и от расстройства внутриутробного развития плода. К веществам, действующим в этом направлении, токсикологи относят бензол и его производные, этиленимин, сероуглерод, свинец, марганец и другие промышленные яды, а также отдельные ядохимикаты. В этой связи должен быть назван и печально известный лекарственный препарат талидомид, который в качестве успокаивающего средства применяли в ряде западных стран беременные женщины и который стал причиной уродств для нескольких тысяч новорожденных. Еще одним примером такого рода является скандал, разыгравшийся в 1964 г. в США вокруг препарата под названием «Мер-29», который усиленно рекламировался как средство профилактики атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний и которым воспользовались свыше 300 тыс. пациентов. В последующем обнаружилось, что «Мер-29» при длительном приеме приводил у многих людей к тяжелым заболеваниям кожи, облысению, снижению остроты зрения и даже слепоте. Концерн «У. Меррел и К о », производитель этого лекарства, был оштрафован на 80 тыс. долларов, в то время как за 2 года препарат «Мер-29» был продан на сумму в 12 млн. долларов. И вот спустя 16 лет, в начале 1980 г. этот концерн снова на скамье подсудимых. Ему предъявлен иск на 10 млн. долларов в качестве компенсации за многочисленные случаи уродств у новорожденных в США и Англии, матери которых принимали против тошноты на ранней стадии беременности лекарство под названием бендектин. Вопрос об опасности этого препарата впервые был поднят в медицинских кругах в начале 1978 г., однако фармацевтические предприятия продолжают производить бендектин, приносящий их хозяевам большие прибыли.

Примечания:

Саноцкий И. В. Предупреждение вредных химических воздействий на человека - комплексная задача медицины, экологии, химии и техники. - ЖВХО, 1974, № 2, с. 125–142.

Измеров Н. Ф. Научно-технический прогресс, развитие химической промышленности и задачи гигиены и токсикологии. - ЖВХО, 1974, № 2, с. 122–124.

Кириллов В. Ф. Санитарная охрана атмосферного воздуха. М.: Медицина, 1976.

Рудаки А. Касыды. - В кн.: Ирано-таджикская поэзия/ Пер. с фарси. М.: Худож. лит., 1974, с. 23. (Сер. Б-ка всемир. лит.).

(Лужников Е. А., Дагаее В. Н., Фарсов Н. Н. Основы реаниматологии при острых отравлениях. М.: Медицина, 1977.

Тиунов Л. А. Биохимические основы токсического действия. - К кн.: Основы общей промышленной токсикологии / Под ред. Н. А. Толокояцева и В. А. Филова. Л.: Медицина, 1976, с. 184–197.

Покровский А. А. Ферментный механизм некоторых интоксикаций. - Успехи биол. химии, 1962, т. 4, с. 61–81.

Тиунов Л. А. Ферменты и яды. - В кн.: Вопросы общей промышленной токсикологии / Под ред. И. В. Лазарева. Л., 1983, с. 80–85.

Локтионов С. И. Некоторые общие вопросы токсикологии. - В кн.: Неотложная помощь при острых отравлениях / Под ред. С. Н. Голикова. М.: Медицина, 1978, с. 9–10.

Грин Д., Гольдбергер Р. Молекулярные аспекты жизни. М.: Мир, 1988.

Гадаскина И. Д. Теоретическое и практическое значение изучения. превращения ядов в организме. - В кн.: Матер. науч. сессии, досвящ. 40-летию НИИ гигиены труда и проф. заболеваний. Л., 1964, с. 43–45.

Копосов Е. С. Острые отравления. - В кн.: Реаниматология. М.: Медицина, 1976, с. 222–229.

Применительно к лекарственной терапии близость этих двух показателей нередко свидетельствует о непригодности соответствующих фармакологических препаратов для лечебных целей.

Франке З. Химия отравляющих веществ / Пер. с нем. под peд. И. Л. Кнунянца и Р. Н. Стерлина. М.: Химия, 1973.

Демидов А. В. Авиационная токсикология. М.: Медицина, 1967.

Закусав В. В., Комиссаров И. В., Синюхин В. Н. Повторность действия лекарственных веществ. - В кн.: Клиническая фармакология /Под ред. В. В. Закусова. М.: Медицина, 1978, с. 52–56.

Цит. по: Хоцянов Л. К., Хухрина Е. В. Труд и здоровье в свете научно-технического прогресса. Ташкент: Медицина, 1977.

Амиров В. Н. Механизм всасываемости лекарственных веществ при приеме внутрь. - Здравоохр. Казахстана, 1972, № 10, с. 32–33.

Термином «рецептор» (или «рецепторная структура» мы будем обозначать «точку приложения» ядов: фермент, объект его каталитического воздействия (субстрат), а также белковые, липидные, мукополисахаридные и прочие тела, составляющие структуру клеток или участвующие в обмене веществ. Молекулярно-фармакологические представления о сущности этих понятий будут рассмотрены в гл. 2.

Под метаболитами принято также понимать различные биохимические продукты нормального обмена веществ (метаболизма).

Гадаскина И. Д. Жировая ткань и яды. - В кн.: Актуальные вопросы промышленной токсикологии/Под ред. Н. В. Лазарева, А. А. Голубева, Е. Т. Лыхипой. Л., 1970, с. 21–43.

Красовский Г. Н. Сравнительная чувствительность человека и лабораторных животных к действию токсических веществ. - В кн.: Общие вопросы промышленной токсикологии / Под ред. А, В. Рощина и И. В. Саноцкого. М., 1967, с. 59–62.

Красовский Г. Н., Авилова Г. Г. Видовая, половая и возрастная чувствительность к ядам. - ЖВХО, 1974, № 2, с. 159–164.

От cancer (лат. - рак), genos (греч.- рождение).

Экхольм Э. Окружающая среда и здоровье человека. М.: Прогресс, 1980.

Огрызков Н. И. Польза и вред лекарств. М.: Медицина, 1968.

Выделяют следующие пути поступления ядов в организм:

1. пероральный;

2. ингаляционный;

3. перкутанный (через неповрежденную и поврежденную кожу);

4. через слизистые оболочки (конъюнктива глаза);

5. парентеральный.

Одним из распространенных способов поступления токсичных веществ в организм является пероральный. Ряд ядовитых жирорастворимых соединений – фенолы, некоторые соли, особенно цианиды – всасываются и поступают в кровь уже в полости рта.

На протяжении желудочно-кишечного тракта существуют значительные градиенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсичных веществ. Токсичные вещества в желудке могут сорбироваться и разбавляться пищевыми массами, в результате чего уменьшается их контакт со слизистой оболочкой. Кроме того, на скорость всасывания влияют интенсивность кровообращения в слизистой оболочке желудка, перистальтика, количество слизи и т.д. В основном всасывание ядовитого вещества происходит в тонкой кишке, содержимое которой имеет рН 7,5 – 8,0. Колебания рН кишечной среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе пищеварения в химусе на крупных белковых молекулах и сорбция на них, - все это влияет на резорбцию ядовитых соединений и их депонирование в желудочно-кишечном тракте.

Явления депонирования токсичных веществ в желудочно-кишечном тракте при пероральных отравлениях свидетельствуют о необходимости его тщательного очищения в процессе лечения.

Ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлением яда в кровь. Это объясняется большой поверхностью всасывания легочных альвеол (100-150 м 2), малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием условий для значительного депонирования ядов.

Всасывание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в легких. Происходит оно по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Подобным образом поступают в организм многие летучие неэлектролиты: углеводороды, галогеноуглеводороды, спирты, эфиры и т.д. Скорость поступления определяется их физико-химическими свойствами и в меньшей степени состоянием организма (интенсивность дыхания и кровообращения в легких).

Проникновение токсичных веществ через кожу также имеет большое значение, преимущественно в военных и производственных условиях.

Существует по крайней мере три пути такого поступления:

1. через эпидермис;

2. волосяные фолликулы;

3. выводные протоки сальных и потовых желез.

Эпидермис рассматривается как липопротеиновый барьер, через который могут диффундировать разнообразные вещества в количествах, пропорциональных их коэффициентам распределения в системе липиды/вода . Это только первая фаза проникновения яда, второй фазой является транспорт этих соединений из дермы в кровь. Механические повреждения кожи (ссадины, царапины, раны и т.д.), термические и химические ожоги способствуют проникновению токсичных веществ в организм.

Распределение ядов в организме. Одним из основных токсикологических показателей является объем распределения, т.е. характеристика пространства, в котором распределяется данное токсичное вещество. Существует три главных сектора распределения чужеродных веществ: внеклеточная жидкость (примерно 14 л для человека массой тела 70 кг), внутриклеточная жидкость (28 л) и жировая ткань, объем которой значительно варьирует. Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества:

1. водорастворимости;

2. жирорастворимости;

3. способности к диссоциации (ионообразованию).

Водорастворимые соединения способны распространяться во всем водном секторе (внеклеточная и внутриклеточная жидкость) организма – около 42 л; жирорастворимые вещества накапливаются (депонируются) преимущественно в липидах.

Выведение ядов из организма . Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма различны. По их практическому значению они располагаются следующим образом: почки – кишечник – легкие – кожа. Степень, скорость и пути выведения зависят от физико-химических свойств выделяемых веществ. Через почки выделяются главным образом неионизированные соединения, обладающие высокой гидрофильностью и плохо реабсорбирующиеся в почечных канальцах.

Через кишечник с калом удаляются следующие вещества: 1) не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении; 2) выделенные из печени с желчью; 3) поступившие в кишечник через его стенки (путем пассивной диффузии по градиенту концентрации).

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в основном в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно той части, которая находится в циркулирующей крови. Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задерживается и происходит гораздо медленнее, тем более что это количество может быть очень значительным, т.к. жировая ткань может составить более 20 % общей массы тела человека. Например, около 50 % поступившего ингаляционным путем хлороформа выделяется в течение первых 8-12 часов, а остальная часть – во второй фазе выделения, которая длится несколько суток.

Через кожу, в частности с потом, выходят из организма многие токсичные вещества – неэлектролиты (этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды т.д.). Однако, за редким исключением (концентрация сероуглерода в поте в несколько раз выше, чем в моче), общее количество удаляемого таким образом токсичного вещества невелико.

Основные патологические симптомы при острых отравлениях:

1) симптомы нарушений функций ССС: брадикардия или тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, экзотоксический шок.

С экзотоксическим шоком связано 65-70% летальных исходов при отравлениях. Такие больные находятся в тяжелом состоянии, у них наблюдаются психомоторное возбуждение или заторможенность, кожные покровы бледные с синюшным оттенком, холодные на ощупь, одышка и тахикардия, гипотензия и олигурия. При этом нарушаются функции практически всех жизненно важных органов и систем, но острая недостаточность кровообращения выступает как одно из ведущих клинических проявлений шока.

2) Симптомы нарушений ЦНС: головная боль, нарушение координации движений, галлюцинации, делирий, судороги, параличи, кома.

Наиболее тяжелыми формами психоневрологических расстройств при острых отравлениях являются токсическая кома и интоксикационные психозы. Кома чаще всего развивается при отравлении веществами, угнетающими функции Ц Н С. Характерная черта неврологической картины токсической комы – отсутствие стойкой очаговой симптоматики и быстрое улучшение состояния пострадавшего в ответ на мероприятия по выведению яда из организма. Интоксикационные психозы могут возникать вследствие тяжелых отравлений атропином, кокаином, тубазидом, этиленгликолем, угарным газом и проявляться разнообразной психопатологической симптоматикой (помрачение сознания, галлюцинации и т.д.). У лиц, злоупотребляющих алкоголем, могут развиться так называемые алкогольные психозы (галлюциноз, «белая горячка»). При отравлениях некоторыми нейротоксичными веществами (ФОС, пахикарпин, бромистый метил) встречаются нарушения нервно-мышечной проводимости с развитием парезов и параличей, а как осложнение – миофибрилляции.

С диагностической точки зрения важно знать, что возможно острое нарушение зрения вплоть до слепоты при отравлении метиловым спиртом и хинином; неясное зрение на фоне миоза-отравление ФОС; мидриаз – при отравлении атропином, никотином, пахикарпином; «цветное зрение» -- при отравлении салицилатами; развитие нарушений слуха – при отравлении хинином, некоторыми антибиотиками (канамицина моносульфат, неомицина сульфат, стрептомицина сульфат).

После перенесенного тяжелого отравления обычно длительно сохраняются астения, состояние повышенной утомляемости, раздражительности, слабости.

3) Симптомы поражения органов дыхания: брадипноэ, тахипноэ, патологические типы дыхания (Куссмауля), ларингоспазм, бронхоспазм, токсический отек легких. При нарушениях дыхания центрального происхождения, типичных для отравлений нейротоксическими ядами, из-за угнетения дыхательного центра или паралича дыхательной мускулатуры дыхание становится поверхностным, аритмичным вплоть до полного его прекращения.

Механическая асфиксия возникает у больных, находящихся в коматозном состоянии, при закрытии воздухоносных путей в результате западения языка, аспирации рвотных масс, гиперсекреции бронхиальных желез, слюнотечении. Клинически «механическая асфиксия» проявляется цианозом, наличием крупнопузырчатых хрипов надобластью трахеи и крупных бронхов.

При ожогах верхних дыхательных путей возможен стеноз гортани, который проявляется осиплостью или исчезновением голоса, одышкой, цианозом, прерывистым дыханием, возбуждением больного.

Токсический отек легких вызывается непосредственным поражением легочной мембраны токсическим веществом с последующим воспалением и отеком легочной ткани. Наиболее часто он наблюдается при отравлениях окислами азота, фосгеном, угарным газом и другими токсическими веществами удушающего действия, при ингаляции паров едких кислот и щелочей и при аспирации этих веществ, сопровождающейся ожогом верхних дыхательных путей. Для токсического отека легких характерна стадийность развития: рефлекторная стадия – появление рези в глазах, першения в носоглотке, стеснения в груди, частого поверхностного дыхания; стадия мнимого благополучия – исчезновение неприятных субъективных ощущений; стадия выраженных клинических проявлений – клокочущее дыхание, обильная пенистая мокрота, множество мелкопузырчатых влажных хрипов над легкими. Кожа и видимые слизистые оболочки цианотичны, нередко развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс), кожа приобретает землистый оттенок.

4) Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта: проявляются в виде диспепсических расстройств (тошнота, рвота), гастроэнтероколита, ожогов пищеварительного тракта, пищеводно- желудочно-кишечных кровотечений. Кровотечения наиболее часты при отравлении прижигающими ядами (кислотами и щелочами); они могут быть ранними (в первые сутки) и поздними (2-3 недели).

Рвоту на ранних этапах отравления во многих случаях можно рассматривать как благоприятное явление, так как она способствует удалению токсического вещества из организма. Однако появление рвоты при коматозном состоянии больного, при отравлении прижигающими ядами у детей, при стенозе гортани и отеке легких опасно, так как может произойти аспирация рвотных масс в дыхательные пути.

Гасторэнтериты при отравлениях обычно сопровождаются дегидратацией организма и нарушением электролитного баланса.

5) Симптомы поражения печени и почек имеют клинику токсической гепато- и нефропатии, могут иметь 3 степени тяжести.

Легкая степень характеризуется отсутствием заметных клинических проявлений.

Средняя степень: печень увеличена, болезненна при пальпации, имеется желтуха, геморрагический диатез; при поражении почек – боль в пояснице, олигурия.

Тяжелая степень: развивается ОПеН и ОПН.

Большое значение в диагностике токсического поражения печени и почек имеют лабораторные и инструментальные исследования.